Vận chuyển RNA thông minh: Nanocouriers phản ứng với khối u và giải phóng thuốc di truyền như thế nào

Các nhà khoa học từ Đại học Y Hà Bắc, Đại học Bắc Kinh và các đồng nghiệp đã công bố một bài báo tổng quan trên tạp chí Theranostics, tóm tắt những thành tựu mới nhất trong lĩnh vực nanocourier đáp ứng kích thích để đưa các phân tử RNA trị liệu đến mô khối u. Các nanocấu trúc này vẫn ở trạng thái "ngủ" ổn định trong máu, nhưng được kích hoạt chính xác tại các "điểm nóng" của khối u do các kích thích bên trong (nội sinh) hoặc bên ngoài (ngoại sinh), đảm bảo hiệu quả tối đa và giảm tác dụng phụ.

Các dấu hiệu khối u nội sinh là “khóa” cho RNA

1. Độ axit (pH 6,5–6,8).

   • Người ta sử dụng cầu nối imine, hydrazone hoặc acetal, chúng bị phá hủy ở độ pH giảm của vi thể khối u.

   • Ví dụ: nanocapsules lipid-peptide có siRNA chống lại VEGF, được giải phóng trong môi trường axit và ức chế quá trình hình thành mạch máu mới.

2. Tiềm năng oxy hóa khử (↑GSH, ↑ROS).

   • Các liên kết disulfide trong ma trận polyme bị cắt đứt bởi lượng glutathione dư thừa trong tế bào chất của tế bào ung thư.

   • "Khóa" thioketone có thể đảo ngược ở mức ROS cao.

   • Trên thực tế, chất mang siRNA-PLK1 dạng polyme được kích hoạt trong khối u ác tính có hàm lượng GSH cao cho thấy khả năng ức chế tăng trưởng là 75%.

3. Protease mô đệm khối u (MMP).

   • Vỏ ngoài của các hạt nano được làm từ chất nền peptide MMP-2/9.

   • Khi tiếp xúc với dịch tiết protease của khối u, lớp vỏ sẽ bị “xé toạc”, hàng hóa RNA sẽ bị lộ ra và được tế bào hấp thụ.

"Tác nhân kích hoạt" ngoại sinh - kiểm soát từ bên ngoài

1. Nhạy cảm với ánh sáng.

   • Các hạt nano được phủ nhóm quang không ổn định (o-nitrobenzylidene) được “giải nén” dưới ánh sáng LED 405 nm.

   • Biểu hiện: Vắc-xin mRNA PD-L1 được đưa vào khối u dưới ánh sáng xung quanh, tăng cường phản ứng của tế bào T.

2. Siêu âm và từ trường.

   • Các túi chứa siRNA nhạy cảm với âm thanh bị vỡ do sóng siêu âm cường độ thấp, làm tăng khả năng xâm nhập của các ion canxi, kích hoạt quá trình apoptosis.

   • Các hạt nano siêu thuận từ có lớp nhạy cảm với từ tính được tiêm vào vùng khối u, sau đó từ trường bên ngoài sẽ làm nóng chúng và giải phóng khung mRNA.

Nền tảng "thông minh" đa chế độ

• pH + ánh sáng: các hạt nano được phủ hai lớp - đầu tiên lớp "kiềm" được loại bỏ trong môi trường khối u có tính axit, sau đó lớp quang phân hủy bên trong sẽ giải phóng chất độc.
• GSH + nhiệt: các liposome được kích hoạt bằng nhiệt có “khóa” disulfide cũng nhạy cảm với nhiệt độ tăng cao tại chỗ (42°C) do tia laser hồng ngoại tạo ra.

Ưu điểm và thách thức

• Độ đặc hiệu cao. Mất RNA tối thiểu trong tuần hoàn toàn thân, độ chọn lọc phân phối > 90%.
• Độc tính thấp. Không gây độc cho gan hoặc thận ở các mô hình tiền lâm sàng.
• Tiềm năng cá nhân hóa. Lựa chọn “yếu tố kích hoạt” cho đặc điểm của khối u cụ thể (pH, GSH, MMP).

Nhưng:

• Mở rộng quy mô. Khó khăn trong tổng hợp nhiều thành phần và kiểm soát chất lượng ở quy mô công nghiệp.
• Chuẩn hóa các "yếu tố kích hoạt". Cần có tiêu chuẩn chính xác về pH, nồng độ GSH và liều siêu âm/ánh sáng ở bệnh nhân.
• Con đường quản lý: Những thách thức của FDA/EMA trong việc phê duyệt các liệu pháp nano đa chức năng mà không có dữ liệu dược động học rõ ràng

Quan điểm và bình luận của tác giả

“Những nền tảng này đại diện cho tiêu chuẩn tương lai của liệu pháp RNA: chúng kết hợp tính ổn định, độ chính xác và khả năng kiểm soát”, Tiến sĩ Li Hui (Đại học Y Hà Bắc) cho biết. “Bước tiếp theo là tạo ra các giải pháp 'phần cứng-phần mềm' lai, trong đó các kích thích bên ngoài được truyền trực tiếp đến phòng khám thông qua các thiết bị di động.”

“Chìa khóa thành công chính là tính linh hoạt của hệ thống: chúng ta có thể dễ dàng thay đổi thành phần của 'ổ khóa' và 'chìa khóa' cho các dấu hiệu khối u và tình huống lâm sàng khác nhau”, đồng tác giả Giáo sư Chen Ying (Đại học Bắc Kinh) cho biết thêm.

Các tác giả nhấn mạnh bốn điểm chính:

1. Khả năng kiểm soát cao:
   “Chúng tôi đã chứng minh rằng việc lựa chọn 'yếu tố kích hoạt' cho phép chúng tôi nhắm mục tiêu chính xác vào quá trình cung cấp RNA – từ pH đến ánh sáng và siêu âm – và do đó giảm thiểu tác dụng phụ”, Tiến sĩ Li Hui lưu ý.

2. Tính linh hoạt của nền tảng:
   “Hệ thống của chúng tôi có dạng mô-đun: chỉ cần thay thế 'khóa' nhạy cảm với pH hoặc thêm thành phần quang không ổn định để thích ứng với bất kỳ loại khối u hoặc RNA điều trị nào”, Giáo sư Chen Ying cho biết thêm.

3. Con đường đến phòng khám:
   “Mặc dù dữ liệu tiền lâm sàng rất hứa hẹn, chúng tôi vẫn cần phải nỗ lực chuẩn hóa quá trình tổng hợp và tiến hành thử nghiệm an toàn toàn diện để vượt qua các rào cản về mặt quy định”, đồng tác giả Tiến sĩ Wang Feng nhấn mạnh.

4. Liệu pháp cá nhân hóa:
   “Trong tương lai, các nanocourier thông minh sẽ có thể tích hợp với các cảm biến chẩn đoán, tự động lựa chọn điều kiện kích hoạt tối ưu cho từng bệnh nhân”, Tiến sĩ Zhang Mei kết luận.

Những nanocourier phản ứng với kích thích này hứa hẹn sẽ biến liệu pháp RNA từ cảm giác trong phòng thí nghiệm thành hoạt động ung thư hàng ngày, nơi mọi bệnh nhân sẽ nhận được phương pháp điều trị chính xác, có thể lập trình và an toàn ở cấp độ phân tử.