Uống thuốc huyết áp vào lúc nào - buổi sáng hay buổi tối? Nghiên cứu trả lời

Tăng huyết áp động mạch vẫn là yếu tố nguy cơ tử vong hàng đầu có thể điều chỉnh trên toàn thế giới, và huyết áp ban đêm cùng với kiểu "hạ huyết áp" trong khi ngủ thường có liên quan chặt chẽ hơn với đau tim, đột quỵ và tử vong so với các phép đo ban ngày và tại phòng khám. Điều này khiến việc theo dõi huyết áp ban đêm trở thành một mục tiêu điều trị độc lập: ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân, ngay cả những người đang được điều trị, huyết áp ban đêm vẫn chưa được kiểm soát.

Một câu hỏi lâm sàng hợp lý là tối ưu hóa thời gian y học: liệu việc chỉ cần chuyển thời điểm dùng thuốc hạ huyết áp sang buổi tối có thể cải thiện huyết áp ban đêm mà không làm mất khả năng kiểm soát ban ngày hay không? Cơ sở bằng chứng cho việc dùng thuốc "buổi tối" vẫn còn chưa đồng nhất: một số nghiên cứu cho thấy lợi ích của chế độ 24 giờ, trong khi những nghiên cứu khác - đặc biệt là ở các nhóm dễ bị tổn thương - lại không tìm thấy lợi ích nào cho các kết quả "khó", đòi hỏi các thử nghiệm ngẫu nhiên được thiết kế tốt với theo dõi ngoại trú khách quan (ABPM).

Một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm được công bố trên tạp chí JAMA Network Open đã giải quyết vấn đề này: so sánh trực tiếp liều dùng buổi sáng so với buổi tối của một phối hợp thuốc hạ huyết áp liều cố định ở người lớn bị tăng huyết áp, đánh giá tác dụng lên huyết áp ban đêm, nhịp sinh học và kiểm soát huyết áp lưu động (ABPM). Thiết kế này tách biệt câu hỏi "khi nào nên dùng" khỏi "uống gì và liều lượng bao nhiêu", và đặt ra tiêu chí chính là huyết áp ban đêm - một yếu tố nguy cơ thường bị "bỏ qua" bởi phương pháp điều trị buổi sáng tiêu chuẩn.

Kết quả của RCT này đã thu hút sự quan tâm của các bác sĩ lâm sàng và giới truyền thông, vì chúng chỉ ra những lợi ích tiềm năng của việc dùng thuốc vào buổi tối trong việc giảm huyết áp ban đêm và cải thiện nhịp sinh học mà không ảnh hưởng đến huyết áp ban ngày hoặc làm tăng nguy cơ hạ huyết áp ban đêm. Điều này đặt ra những câu hỏi thực tế về việc ai nên được hưởng lợi từ việc dùng thuốc vào buổi tối, khi nào và những dữ liệu này phù hợp như thế nào với các hướng dẫn quản lý tăng huyết áp hiện hành.

Tại 15 phòng khám ở Trung Quốc, 720 người bị tăng huyết áp được kê đơn cùng một loại thuốc viên kết hợp (olmesartan 20 mg + amlodipine 5 mg) và được yêu cầu uống ngẫu nhiên vào buổi sáng (6-10 giờ) hoặc trước khi đi ngủ (18-22 giờ) trong 12 tuần. Uống thuốc vào buổi tối làm giảm huyết áp ban đêm mạnh hơn và phục hồi nhịp sinh học tốt hơn, mà không làm xấu đi các chỉ số ban ngày và 24 giờ, cũng như không làm tăng huyết áp ban đêm. Sự chênh lệch huyết áp tâm thu ban đêm khoảng 3 mmHg, nghiêng về "buổi tối".

Bối cảnh của nghiên cứu

Kiểm soát huyết áp ban đêm (và không chỉ ban ngày hay "văn phòng") từ lâu đã được coi là chìa khóa để giảm nguy cơ tim mạch. Theo các nghiên cứu đoàn hệ lớn và phân tích tổng hợp, chính huyết áp ban đêm và bản chất "sụt huyết áp ban đêm" có liên quan chặt chẽ hơn đến các kết quả - đau tim, đột quỵ, suy tim và tử vong - so với các phép đo ban ngày và tại văn phòng. Điều này đúng với cả dân số nói chung và bệnh nhân tăng huyết áp đã được điều trị, trong đó việc huyết áp giảm "không đủ" vào ban đêm là một dấu hiệu độc lập của tiên lượng xấu.

Do đó, mối quan tâm đến y học thời gian (chronomedicine): liệu huyết áp ban đêm có thể được cải thiện bằng cách "thay đổi" thời điểm dùng thuốc hạ huyết áp hay không? Tuy nhiên, cơ sở bằng chứng cho đến gần đây vẫn còn chưa đồng đều. Một số nghiên cứu và tổng quan đã nhấn mạnh lợi ích của việc dùng thuốc vào buổi tối trong việc kiểm soát huyết áp 24 giờ, trong khi các nghiên cứu khác, đặc biệt là những nghiên cứu tập trung vào các kết quả lâm sàng "khó" ở các nhóm dễ bị tổn thương (ví dụ: bệnh nhân cao tuổi và yếu sức), lại không tìm thấy tác dụng nào đối với tỷ lệ tử vong hoặc các biến cố tim mạch nghiêm trọng. Do đó, các hướng dẫn chuyên môn từ lâu vẫn duy trì lập trường thận trọng, kêu gọi cân nhắc đến nguy cơ cá nhân và sự thuận tiện của bệnh nhân.

Trong bối cảnh này, các thử nghiệm ngẫu nhiên tập trung vào các phép đo khách quan ngoại trú (ABPM) và so sánh rõ ràng việc dùng thuốc vào buổi sáng và buổi tối của cùng một phác đồ điều trị đã trở nên đặc biệt quan trọng. Nghiên cứu được công bố trên JAMA Network Open được thiết kế để trả lời chính xác câu hỏi thực tế này: việc chuyển việc dùng phối hợp liều cố định (olmesartan/amlodipine) sang ban đêm có ảnh hưởng đến huyết áp ban đêm và nhịp sinh học so với dùng vào buổi sáng, trong khi tổng liều và thời gian điều trị không thay đổi hay không.

Một chi tiết phương pháp luận quan trọng của RCT này là việc đăng ký vào sổ đăng ký thử nghiệm lâm sàng Trung Quốc và sử dụng máy theo dõi huyết áp lưu động (ABPM) chuẩn hóa để ước tính cả giá trị huyết áp trung bình ban đêm và tỷ lệ bệnh nhân đạt được nồng độ mục tiêu vào ban đêm. Thiết kế này cho phép chúng tôi tách biệt câu hỏi "khi nào nên dùng" khỏi câu hỏi "uống gì và liều lượng bao nhiêu", từ đó cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng một hướng dẫn thực tế cụ thể để điều chỉnh tăng huyết áp ban đêm, yếu tố nguy cơ thường không được kiểm soát tốt với việc uống thuốc vào buổi sáng.

Tại sao lại phải tranh luận về thời gian hẹn?

Huyết áp ban đêm là một yếu tố dự báo mạnh mẽ về đột quỵ, đau tim và tổn thương cơ quan đích. Ở nhiều bệnh nhân được điều trị, ban đêm vẫn là "điểm yếu": không có hiện tượng "trượt dốc" bình thường (huyết áp giảm ≥10% so với ban ngày), và hiện tượng "tăng" rõ rệt vào buổi sáng. Ý tưởng của liệu pháp thời gian rất đơn giản: điều chỉnh đỉnh tác dụng của thuốc vào ban đêm và sáng sớm. Tuy nhiên, dữ liệu lại trái ngược nhau: một số nghiên cứu cho thấy lợi ích của việc uống thuốc vào buổi tối, một số khác thì không. OMAN chỉ bổ sung các số liệu chính xác dựa trên việc theo dõi hàng ngày.

Nghiên cứu này được tiến hành cụ thể như thế nào?

• Người tham gia: 720 người lớn bị tăng huyết áp nhẹ-trung bình (tuổi trung bình 55,5; 57% là nam giới). Không điều trị gì trước đó hoặc ngừng điều trị trong 2 tuần.
• Thuốc được kê đơn: phối hợp cố định olmesartan/amlodipine 20/5 mg, uống một lần mỗi ngày. Vào tuần thứ 4 và thứ 8, liều dùng có thể được điều chỉnh (tối đa 1,5-2 viên) dựa trên kết quả theo dõi huyết áp hàng ngày (ABPM) và huyết áp đo tại phòng khám.
• Mục tiêu chính: huyết áp tâm thu ban đêm sẽ giảm thêm bao nhiêu sau 12 tuần.
• Ngoài ra: huyết áp tâm trương ban đêm, giá trị buổi sáng, tỷ lệ "hạ huyết áp", tải trọng áp lực, tỷ lệ những người đạt được giá trị mục tiêu cho ABPM và tại phòng khám, an toàn (bao gồm cả các đợt hạ huyết áp về đêm).

Chuyện gì đã xảy ra thế?

• Huyết áp tâm thu ban đêm giảm đáng kể hơn khi dùng thuốc vào buổi tối: -25,3 mmHg so với -22,3 mmHg.
  Chênh lệch giữa các nhóm: -3,0 mmHg (có ý nghĩa).
• DBP ban đêm: giảm thêm -1,4 mmHg với chế độ điều trị buổi tối.
• Kiểm soát huyết áp tâm thu ban đêm: 79,0% đạt mục tiêu khi dùng thuốc vào buổi tối so với 69,8% vào buổi sáng.
• Nhịp sinh học đã được cải thiện: có ít người không có hiện tượng hạ nhiệt độ vào ban đêm (“non-dipper”) và có nhiệt độ vào buổi sáng thấp hơn.
• Trong ngày và hơn 24 giờ, hiệu quả không hề giảm.
• An toàn: Hạ huyết áp ban đêm không còn xảy ra thường xuyên hơn nữa; hồ sơ tác dụng phụ cũng tương đương.
• Liều dùng: Điều thú vị là nhóm dùng buổi sáng thường cần liều lượng cao hơn (đến tuần thứ 8 thì cần liều lượng nhiều hơn, 2 viên/ngày), nhưng hiệu quả vẫn kém hơn nhóm dùng buổi tối.

3 mm có nhiều không? Đối với dân số, thì có: việc giảm huyết áp tâm thu tại phòng khám từ 2-5 mmHg trung bình có liên quan đến việc giảm khoảng 7-10% nguy cơ mắc các biến cố tim mạch. OMAN đang nói về huyết áp ban đêm (thậm chí còn "mang tính tiên lượng" hơn), vì vậy mức tăng như vậy có thể hợp lý. Kết quả (đột quỵ/đau tim) chưa được đánh giá - cần một dự án dài hơn và quy mô lớn hơn cho việc này.

Ai được giúp đỡ đáng kể nhất bởi "buổi tối"

Trong các nhóm nhỏ, mức tăng trưởng lớn hơn đối với:

• đàn ông,
• những người trên 65 tuổi,
• với BMI ≥24,
• không hút thuốc,
• với SBP ban đầu tại văn phòng cao (≥155).

Các nhóm nhỏ này chỉ là những hướng dẫn chứ không phải là những quy tắc cứng nhắc, nhưng xu hướng thì rất rõ ràng.

Tại sao nó lại hiệu quả (cơ chế hợp lý)

• Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone hoạt động mạnh hơn vào ban đêm: uống olmesartan trước khi đi ngủ sẽ “tác động” chính xác hơn vào giai đoạn này.
• Amlodipine đạt đỉnh sau 6-12 giờ và có thời gian bán hủy dài; dùng thuốc vào buổi tối sẽ có tác dụng mạnh hơn vào ban đêm và lúc bình minh.
• Không phải chỉ là "uống nhiều thuốc hơn vào buổi tối" - ngược lại, vào buổi sáng tôi phải tăng liều thường xuyên hơn.

Điều này liên quan thế nào đến những tranh cãi trước đây?

• Các tác phẩm nổi tiếng (ví dụ, Hygia) đã chứng minh những lợi ích to lớn của “buổi tối”, nhưng lại đặt ra câu hỏi về phương pháp và quy mô của hiệu ứng.
• Nghiên cứu lớn của UK TIME không tìm thấy sự khác biệt nào về kết quả chính vào buổi sáng so với buổi tối, nhưng không phải ai cũng có ABPM ban đầu và hầu hết đã được điều trị.
• OMAN củng cố các lập luận ủng hộ chế độ điều trị buổi tối dựa trên BP ban đêm: theo dõi hàng ngày cho mọi người trước và sau, kết hợp cố định, khung thời gian đưa thuốc vào cơ thể rõ ràng, hiệu chỉnh theo ABPM và tại phòng khám.

Hạn chế

• 12 tuần là về huyết áp, không phải về đau tim/đột quỵ. Cần có những nghiên cứu ban đầu dài hạn.
• Những người tham gia là bệnh nhân Trung Quốc không mắc bệnh tim mạch rõ ràng: khả năng lây truyền sang các nhóm dân số/bệnh đi kèm khác cần được xác nhận.
• Tự khai báo thời gian nhập viện - có thể có sai sót.
• Kết quả này áp dụng cho sự kết hợp olmesartan+amlodipine; đối với các nhóm/sự kết hợp khác, tác dụng theo thời gian có thể khác nhau.

Điều này có ý nghĩa gì đối với bệnh nhân và bác sĩ?

• Nếu bạn/bệnh nhân của bạn có hồ sơ ban đêm kém (theo ABPM): "không giảm", tăng cao vào ban đêm/buổi sáng, - chuyển sang dùng phối hợp cố định như olmesartan/amlodipine vào buổi tối có thể giúp tăng cường kiểm soát ban đêm mà không làm mất hiệu quả vào ban ngày.
• Không tự ý thay đổi thời gian dùng thuốc. Thời gian dùng thuốc cũng quan trọng như liều dùng: hãy trao đổi với bác sĩ, đặc biệt nếu bạn bị bệnh thận mạn tính, hạ huyết áp tư thế đứng, rối loạn giấc ngủ, đang dùng thuốc lợi tiểu/thuốc chẹn alpha, nguy cơ té ngã.
• ABPM là chìa khóa. Tốt hơn nên đưa ra quyết định về liệu pháp thời gian dựa trên dữ liệu theo dõi hàng ngày, chứ không chỉ dựa trên số liệu tại phòng khám.
• Việc tập trung vào các chế độ đơn giản (1 viên một lần một ngày, các kết hợp cố định) giúp tăng khả năng tuân thủ và giúp chuyển sang buổi tối dễ dàng hơn.

Danh sách kiểm tra thực tế cho chuyến thăm của bạn

1. Có dữ liệu ABPM (trước/sau) không?
2. Hồ sơ ban đêm: giảm ≥10%? Tăng đột biến vào buổi sáng?
3. Thuốc: Có sự kết hợp ARB/AC tác dụng kéo dài không?
4. Nguy cơ hạ huyết áp vào ban đêm (té ngã, bệnh thận mạn tính, tuổi già, suy nhược vào ban ngày)?
5. Nếu chúng ta quyết định chuyển - từng thông số một (thời gian → đánh giá → liều lượng nếu cần).

Phần kết luận

Ở OMAN, liều olmesartan/amlodipine vào buổi tối giúp kiểm soát huyết áp ban đêm và nhịp sinh học tốt hơn, mà không làm tăng huyết áp hoặc làm giảm khả năng kiểm soát ban ngày. Đây không phải là "thần dược", nhưng là bằng chứng rõ ràng hơn nữa cho thấy thời điểm dùng thuốc rất quan trọng đối với một số phác đồ điều trị - đặc biệt là khi mục tiêu số 1 là huyết áp ban đêm.

Nguồn: Ye R, Yang X, Zhang X, và cộng sự. Liều dùng buổi sáng so với trước khi đi ngủ và giảm huyết áp ban đêm ở bệnh nhân tăng huyết áp: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên OMAN. Mạng lưới JAMA mở. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354.