Thuốc mRNA cho tim: Từ sự phát triển của mạch máu sau cơn đau tim đến chỉnh sửa bộ gen

Trong một bài đánh giá được công bố trên Theranostics, các bác sĩ tim mạch Trung Quốc và quốc tế đã tóm tắt những thành tựu hiện tại và triển vọng của việc sử dụng liệu pháp mRNA biến đổi trong tim mạch. Nền tảng mRNA cho phép sản xuất nhanh chóng các protein mục tiêu trực tiếp trong các mô mong muốn mà không có nguy cơ tích hợp vào bộ gen, khiến nó trở thành một công cụ lý tưởng cho việc tái tạo cơ tim, giảm cholesterol, chống xơ hóa và thậm chí là chỉnh sửa bộ gen.

1. Phục hồi sau cơn đau tim

• mRNA-VEGF-A: Tiêm trực tiếp mRNA đóng gói LNP mã hóa yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A vào vùng nhồi máu ở chuột và lợn đã kích thích quá trình hình thành mạch máu mới đáng kể (phát triển các mao mạch mới) và cải thiện tưới máu cơ tim trong vòng 7–14 ngày.
• Giảm khối lượng nhồi máu: Các tế bào cơ tim xung quanh sẹo cho thấy giảm quá trình chết rụng tế bào theo chương trình và tăng sinh, dẫn đến giảm 30–40% diện tích nhồi máu so với nhóm đối chứng.

2. Chống xơ vữa động mạch và tăng cholesterol máu

• Chất ức chế mRNA-PCSK9: Sử dụng mRNA do LNP cung cấp tạo ra kháng thể nhỏ hoặc các mảnh kháng thể chuỗi đơn chống lại PCSK9 làm giảm PCSK9 huyết tương tới >85% và LDL-cholesterol tới 60–70% trong các mô hình tiền lâm sàng.
• Ưu điểm so với thuốc đơn dòng: Chỉ cần dùng một lần công thức mRNA là có thể duy trì hiệu quả trong hơn 4 tuần và loại bỏ nhu cầu tiêm đắt tiền sau mỗi 2-4 tuần.

3. Điều trị và phòng ngừa suy tim

• mRNA chống xơ hóa: LNP-mRNA-FAP (protein hoạt động của nguyên bào sợi) trong mô hình chuột bị nhồi máu cơ tim ức chế hoạt động của nguyên bào sợi tim, làm chậm quá trình hình thành mô sẹo.
• mRNA-microRNA (miR-499): mRNA mã hóa miR-499 làm giảm quá trình apoptosis của tế bào cơ tim và kích hoạt các con đường phosphoryl hóa oxy hóa, giúp cải thiện đáng kể khả năng co bóp của tim và sự sống còn của động vật.

4. Chỉnh sửa bộ gen để điều chỉnh lâu dài

• VERVE-101: Đây là một cơ sở CRISPR/Cas (trình biên tập adenine) được đóng gói bằng LNP chống lại PCSK9 ở gan. Ở động vật linh trưởng tiền lâm sàng, một lần truyền duy nhất đã dẫn đến việc chỉnh sửa gen PCSK9 >90% và giảm 70% cholesterol LDL, với hiệu quả kéo dài ít nhất 6 tháng.
• An toàn: Không có đột biến ngoài mục tiêu đáng kể hoặc phản ứng độc hại toàn thân nào được quan sát thấy, cho thấy độ chính xác cao hơn của các công thức mRNA chỉnh sửa cơ sở.

Sự tinh tế về kỹ thuật

• Tối ưu hóa mRNA: Sử dụng pseudouridine và acetyl-5-methylcytidine làm tăng tính ổn định và giảm khả năng sinh miễn dịch; điều chỉnh mũ 5' và UTR giúp tăng cường quá trình dịch mã.
• Chất mang: Các hạt nano lipid có tỷ lệ tối ưu giữa lipid ion, phospholipid và lipid PEG mang lại hiệu quả vận chuyển cao đến tế bào cơ tim hoặc gan.
• Kiểm soát liều lượng và thời điểm biểu hiện: Thuốc mRNA tạo ra “sự bùng nổ” biểu hiện trong 48–72 giờ, sau đó mức protein giảm nhanh, làm giảm nguy cơ thay đổi lâu dài trong tế bào.

Bình luận của tác giả

Tiến sĩ Fanli Peng, tác giả chính của bài đánh giá, cho biết: "Liệu pháp mRNA mở ra một cấp độ hoàn toàn mới về độ chính xác và tính linh hoạt trong tim mạch, từ việc mở lại mạch máu đến chỉnh sửa gen".

Giáo sư Yun Zhang, đồng tác giả, cho biết thêm: “Những thách thức chính là đảm bảo cung cấp liều lặp lại một cách bền vững và an toàn, cũng như mở rộng quy mô sản xuất theo tiêu chuẩn GMP”.

Triển vọng cho dịch thuật lâm sàng

• Thử nghiệm lâm sàng: Các thử nghiệm giai đoạn I/II đã được lên kế hoạch cho mRNA-VEGF-A ở bệnh nhân suy tim kháng trị và cho LNP-mRNA-PCSK9 ở bệnh nhân tăng cholesterol máu.
• Chiến lược kết hợp: Khả năng kết hợp liệu pháp mRNA với thuốc phân tử nhỏ truyền thống hoặc tế bào gốc để tạo ra tác dụng hiệp đồng.
• Y học cá nhân hóa: Nhanh chóng điều chỉnh trình tự mã hóa mRNA theo hồ sơ di truyền của từng bệnh nhân.

Nền tảng MRNA hứa hẹn sẽ trở thành “công cụ xây dựng” phổ biến trong tim mạch, cho phép sử dụng các công nghệ cơ bản tương tự để giải quyết nhiều loại bệnh tim mạch - từ quá trình hình thành mạch máu mới đến chỉnh sửa bộ gen có kiểm soát.