Serine chống lại các mạch máu "tiểu đường" ở võng mạc: nghiên cứu cho thấy điều gì

Một bài báo được công bố trên tạp chí Theranostics bởi một nhóm nghiên cứu từ Bệnh viện Nhi đồng Harvard/Boston cho thấy việc bổ sung axit amin serine phổ biến đã ức chế đáng kể sự tăng sinh bất thường của các mạch máu ở võng mạc (tân mạch hóa) trên mô hình chuột điển hình mắc bệnh võng mạc thiếu oxy. Sự hình thành mạch máu "bất thường" này là nguyên nhân gây bệnh võng mạc trẻ sinh non và bệnh võng mạc tiểu đường tăng sinh, hai nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực.

Ý tưởng tóm lại

Trong tình trạng thiếu oxy, các thụ thể ánh sáng bị thiếu năng lượng và gửi tín hiệu "xây dựng thêm mạch máu" - điều này dẫn đến nhiều mao mạch mỏng manh, dễ rò rỉ. Các tác giả đã kiểm tra xem liệu phản ứng bệnh lý này có bị suy yếu hay không nếu võng mạc được nuôi dưỡng bằng serine (một axit amin quan trọng trong quá trình chuyển hóa các nhóm carbon đơn và là tiền chất của một số lipid). Câu trả lời là có, và khá thuyết phục.

Họ thực sự đã làm gì?

• Mô hình bệnh võng mạc do oxy (OIR) đã được sử dụng: chuột sơ sinh được nuôi trong môi trường 75% O₂ rồi được chuyển ra không khí - điều này gây ra cái chết theo kiểu "sóng" và sau đó là tình trạng thiếu oxy võng mạc với đỉnh điểm là tân mạch hóa vào ngày thứ 17 của cuộc đời.
• Serine được dùng toàn thân (tiêm màng bụng hoặc uống) trong giai đoạn thiếu oxy tương đối. Các bà mẹ được áp dụng chế độ ăn ít serine/glycine riêng biệt để xem tác dụng ngược lại.
• Các nhóm được so sánh theo diện tích tân mạch và vùng "không có máu", và phân tích "đa ô-míc" võng mạc đã được thực hiện: chuyển hóa, lipid, proteomics, scRNA-seq. Cộng với dược lý học: họ đã ngăn chặn quá trình oxy hóa β của axit béo (ethomoxir/malonyl-CoA) và ATP synthase ty thể (oligomycin) để kiểm tra tác động của serine.

Kết quả chính

• Ít mạch máu bệnh lý hơn. Serine làm giảm đáng kể diện tích tân mạch; ngược lại, thiếu serine/glycine trong chế độ ăn của bà mẹ lại làm tăng diện tích này.
• Năng lượng là trung tâm của câu chuyện. Tác dụng của serine biến mất khi quá trình oxy hóa chất béo (FAO) hoặc quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (OXPHOS) bị ức chế. Tức là, sự bảo vệ phụ thuộc vào ty thể. Trong nghiên cứu về protein, có sự gia tăng protein OXPHOS; trong nghiên cứu về phiên mã, có sự gia tăng các gen "hô hấp" và sự suy giảm các tín hiệu tiền sinh mạch trong cụm thụ thể quang que.
• Dấu vết lipid. Phosphatidylcholine, loại phospholipid màng phổ biến nhất, tăng lên ở võng mạc, điều này hợp lý đối với các mô có sự thay đổi lớn của màng (các thụ thể ánh sáng).
• Ứng cử viên trung gian: HMGB1 đã được xác định là chất điều hòa nút có thể thông qua đó serine làm giảm các tín hiệu sinh mạch trong tình trạng thiếu oxy.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Các phương pháp điều trị “nặng” hiện nay — laser và tiêm anti-VEGF — có thể cứu thị lực, nhưng có những hạn chế và nguy cơ tiềm ẩn, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh. Một chiến lược dinh dưỡng đơn giản nhắm vào chuyển hóa tế bào thần kinh võng mạc có thể là một phương pháp bổ sung nhẹ nhàng hoặc “cầu nối” giữa các phương pháp điều trị. Dữ liệu quan sát ở người có sự nhất quán gián tiếp: nồng độ serine thấp có liên quan đến tân mạch hoàng điểm, và sự tái cấu trúc đường dẫn serine/glycine đã được mô tả trong bệnh võng mạc đái tháo đường (ROP) và bệnh võng mạc tiểu đường. Nghiên cứu này bổ sung thêm mối quan hệ nhân quả, mặc dù chỉ là mô hình.

Hãy cẩn thận: đây là những con chuột hiện tại

• OIR là một mô hình chứ không phải là bản sao hoàn chỉnh của các bệnh ở người; không thể "dịch" trực tiếp liều lượng serine sang người.
• Việc bổ sung axit amin toàn thân không phải là “vitamin vô hại”: trong một số trường hợp, lượng axit amin dư thừa/sự thay đổi chuyển hóa có thể gây ra tác dụng phụ.
• Cần có các nghiên cứu lâm sàng: chế độ an toàn, thời gian hiệu quả (ở trẻ sinh non so với người lớn mắc bệnh võng mạc tiểu đường), kết hợp với thuốc kháng VEGF và tác động đến quá trình tái tạo mạch máu ban đầu.

Tiếp theo là gì?

Các bước tiếp theo hợp lý là các thử nghiệm lâm sàng quy mô nhỏ với các chỉ số sinh học về chức năng ty thể/hồ sơ lipid võng mạc, thử nghiệm serine kết hợp với các liệu pháp hiện có và tìm ra "nút phân tử" chính xác (cùng HMGB1) để can thiệp có mục tiêu mà không cần tải axit amin toàn thân.