Phân tích có hệ thống các biến thể gen MUTYH giúp đánh giá chính xác hơn nguy cơ ung thư ruột kết

Gen được truyền từ cha mẹ và quyết định các đặc điểm như màu mắt và chiều cao, cũng như nguy cơ mắc một số bệnh nhất định.

Mặc dù các gen liên quan đến ung thư như BRCA1 và TP53 khá quen thuộc, hầu hết các biến thể đều thuộc một loại chung được gọi là các biến thể có ý nghĩa lâm sàng chưa chắc chắn.

Hiện nay, một người có tiền sử gia đình chỉ có cơ hội hạn chế sử dụng dữ liệu sàng lọc di truyền để xác định nguy cơ mắc hầu hết các bệnh.

Một nghiên cứu gần đây từ phòng thí nghiệm của Jacob Kitzman tại Trường Y Đại học Michigan đã tiết lộ những manh mối mới về nguy cơ liên quan đến các biến thể trong gen MUTYH liên quan đến ung thư đại tràng, có chức năng bình thường là sửa chữa DNA. Bài báo được công bố trên Tạp chí Di truyền học Người Mỹ.

Các biến thể trong MUTYH có thể gây ra sự phát triển bất thường trong cơ thể, đặc biệt là ở ruột kết, làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư ruột kết gây tử vong.

Những biến thể này cũng khá phổ biến: cứ 50 người ở Hoa Kỳ thì có một người mang biến thể nguy cơ của gen này.

Kitzman, phó giáo sư về di truyền học con người, cho biết: "Việc xác định nhóm người có yếu tố nguy cơ di truyền trong gia đình thực sự quan trọng vì đối với họ, việc phòng ngừa có thể cứu sống họ".

Không phải tất cả các biến thể hoặc đột biến đều giống nhau.

Các biến thể vô nghĩa là những biến thể "phá vỡ" gen, trong khi các biến thể đồng nghĩa không có tác dụng và lành tính.

Cái gọi là biến thể vô nghĩa xảy ra khi sự thay đổi trong trình tự DNA dẫn đến việc tạo ra một loại protein khác.

Để nghiên cứu các biến thể này, thay vì tạo ra các mô hình tế bào hoặc động vật với từng biến thể một và nghiên cứu bất kỳ thay đổi chức năng nào, nhóm đã sử dụng một mô hình hỗn hợp, tạo ra tất cả các biến thể MUTYH có thể, hình thành nên một thư viện gồm 10.941 biến thể.

Sau đó, họ sử dụng một hệ thống báo cáo sửa chữa DNA để đo lường một cách có hệ thống chức năng của từng biến thể.

Kitzman giải thích: "Về cơ bản, chúng tôi đã đưa một cảm biến tổn thương oxy hóa vào tế bào. Cảm biến này sẽ sáng màu xanh lá cây nếu quá trình sửa chữa diễn ra tốt đẹp và không sáng màu xanh lá cây nếu chức năng sửa chữa bị suy yếu".

Sau đó, họ chia các tế bào thành hai loại: tế bào có chức năng và tế bào không có chức năng.

Bằng phương pháp này, họ có thể phân biệt rõ ràng các biến thể vô nghĩa với các biến thể đồng nghĩa (im lặng).

Họ cũng mô tả một số biến thể vô nghĩa nằm ở mức trung bình với các hiệu ứng nằm trên một chuỗi chức năng liên tục.

Họ tiếp tục xác nhận ý nghĩa lâm sàng của các đột biến MUTYH này bằng cách so sánh chúng với cơ sở dữ liệu ClinVar của Trung tâm Thông tin Công nghệ sinh học Quốc gia (NCBI), nơi chứa các biến thể được phát hiện thông qua xét nghiệm di truyền và được các bác sĩ lâm sàng xem xét.

Kitzman cho biết: "Hóa ra một số đột biến trong MUTYH phổ biến ở quần thể người và khả năng gây bệnh của chúng đã được thử nghiệm của chúng tôi xác định một cách hoàn hảo".

Ví dụ, một biến thể ở phạm vi trung gian tương ứng với một biến thể lâm sàng được biết đến với sự khởi phát muộn hơn và dạng phát triển polyp nhẹ hơn.

Ngoài việc cung cấp thêm bằng chứng về ý nghĩa thực sự của các biến thể có ý nghĩa không chắc chắn, Kitzman lưu ý rằng loại phân tích chức năng này có thể giúp mọi người đưa ra quyết định sáng suốt hơn về phòng ngừa bệnh tật dựa trên thông tin di truyền của họ.

Kitzman cho biết: "Xét nghiệm di truyền ngày càng trở nên phổ biến, và mặc dù chúng ta có thể đọc các chữ cái trong sách, nhưng chúng ta không biết cách chuyển chúng thành từ và câu cũng như cách hiểu ý nghĩa của những câu đó".

“Chúng ta cần tiếp tục tài trợ cho nghiên cứu khoa học cơ bản để nhận ra những lợi ích thực sự, chẳng hạn như khả năng giải thích rủi ro ung thư từ kết quả xét nghiệm gen, điều này có thể dẫn đến việc phòng ngừa cứu sống người bệnh.”