Nghiên cứu cho thấy HPV tái lập trình các tế bào miễn dịch để giúp ung thư phát triển

Một nhóm nghiên cứu từ Trung tâm Ung thư Norris thuộc Trường Y Keck (USC) đã chứng minh cách virus u nhú ở người týp 16 (HPV16) giúp khối u trốn tránh sự giám sát của hệ miễn dịch. Hai oncoprotein của virus, E6 và E7, khiến các tế bào trong môi trường vi mô tiết ra interleukin-23 (IL-23). Tín hiệu này ức chế tế bào T tiêu diệt tế bào bị nhiễm và tế bào ung thư. Trên mô hình chuột, việc ngăn chặn IL-23 làm tăng đáng kể hiệu quả của vắc-xin HPV điều trị, kéo dài thời gian sống sót so với từng phương pháp riêng lẻ.

Bối cảnh của nghiên cứu

Virus u nhú ở người (HPV), đặc biệt là chủng HPV16, là tác nhân chính gây ung thư cổ tử cung và chiếm tỷ lệ đáng kể trong các khối u vùng hầu họng. Vắc-xin phòng ngừa Gardasil-9 có hiệu quả bảo vệ đáng tin cậy, nhưng chỉ trước khi nhiễm trùng, vì vậy các vắc-xin điều trị đang được tích cực phát triển cho những người đã nhiễm bệnh và đang bị bệnh, mục đích là huấn luyện tế bào T nhận diện kháng nguyên virus (E6/E7) và tiêu diệt khối u. Hiệu quả lâm sàng của chúng vẫn còn hạn chế và chưa rõ ràng, buộc chúng ta phải tìm kiếm nguyên nhân gây "ức chế miễn dịch" ngay trong môi trường vi mô của khối u và các phương pháp để vượt qua nó.

Các khối u dương tính với HPV có cơ chế trốn tránh miễn dịch đã được mô tả rõ ràng: các oncoprotein E6/E7 tái cấu trúc các đường dẫn truyền tín hiệu của tế bào chủ, thay đổi cân bằng cytokine và thúc đẩy vi môi trường “lạnh”—với hoạt động tế bào T gây độc thấp và sự chiếm ưu thế của các quần thể ức chế. E6/E7 trước đây đã được chứng minh là tăng cường các tín hiệu tiền viêm nhưng ức chế miễn dịch (như IL-6) và làm giảm một phần phản ứng bẩm sinh; nghiên cứu mới của USC tập trung vào vai trò của IL-23 như một liên kết quan trọng mà qua đó E6/E7 “lập trình lại” các tế bào xung quanh và làm suy yếu áp lực tế bào T lên khối u. Chính mạch “E6/E7 → ↑IL-23 → ức chế tế bào T” này có thể giải thích tại sao vắc-xin điều trị không phát huy hết tiềm năng của chúng.

Một chi tiết thực tế quan trọng: trục IL-23 đã có sẵn thuốc. Các kháng thể đơn dòng kháng tiểu đơn vị p19 của IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) và kháng p40 (ustekinumab, IL-12/23) từ lâu đã được sử dụng trong điều trị bệnh vẩy nến và các bệnh viêm tự miễn khác, có phác đồ liều lượng rõ ràng và hồ sơ an toàn. Điều này tạo ra một "con đường tắt" để thử nghiệm các chiến lược kết hợp trong ung thư học: một loại vắc-xin điều trị chống lại sự phong tỏa HPV + IL-23 để loại bỏ rào cản miễn dịch tại chỗ trong khối u.

Từ góc độ lâm sàng, bước tiếp theo là hiển nhiên: xác nhận ở người rằng ức chế IL-23 thực sự "giải phóng" các tế bào T do vắc-xin gây ra và cải thiện khả năng kiểm soát các khối u liên quan đến HPV (cổ tử cung, hầu họng). Các tác giả của USC chỉ rõ kế hoạch này và nhấn mạnh rằng các kết quả sơ bộ đã thu được trên hệ thống tế bào và chuột; do đó, cần có các thử nghiệm giai đoạn đầu với các dấu ấn sinh học bao gồm (nồng độ IL-23, dấu ấn E6/E7) và các điểm cuối được cân nhắc kỹ lưỡng (thâm nhiễm tế bào T, đáp ứng lâm sàng, khả năng sống sót). Nhìn rộng hơn, trục IL-23 cũng có thể liên quan đến một nhóm nhỏ các khối u không phải HPV có cytokine này tăng cao, nhưng điều này sẽ cần được xác nhận riêng.

Tại sao điều này lại quan trọng?

HPV16 là chủng virus gây ung thư chính: nó gây ra hơn một nửa số ca ung thư cổ tử cung và khoảng 90% các khối u vùng họng liên quan đến HPV. Vắc-xin phòng ngừa Gardasil-9 mang lại khả năng bảo vệ tuyệt vời - nhưng chỉ trước khi nhiễm trùng. Do đó, thế giới đang tích cực thử nghiệm vắc-xin điều trị (cho những người đã nhiễm bệnh và đang ốm), mục đích là huấn luyện tế bào T nhận diện protein E6/E7 và tấn công khối u. Hiệu quả của chúng vẫn chưa đồng đều - một nghiên cứu mới giải thích một trong những lý do và đề xuất một sự kết hợp: vắc-xin + thuốc chẹn IL-23.

Cách thức hoạt động (cơ chế gồm ba bước)

1. Protein virus E6/E7 → giải phóng IL-23. Khối u và các tế bào xung quanh được "điều chỉnh lại" sang chế độ gây viêm nhưng ức chế miễn dịch.
2. IL-23 → Ức chế tế bào T. Tế bào T tăng sinh và gây độc tế bào nặng hơn - khối u phát triển.
3. Phong tỏa IL-23 → vắc-xin "hoạt động tự do". Kháng thể kháng IL-23 phục hồi chức năng của tế bào T; ở chuột, sự kết hợp với vắc-xin mạnh hơn so với từng phương pháp riêng lẻ.

Chính xác thì những gì đã được hiển thị

Các nhà nghiên cứu đã cấy ghép khối u HPV16 vào chuột và tiêm vắc-xin điều trị, kích thích các tế bào T chuyên biệt chống lại kháng nguyên virus. Trong ống nghiệm, việc bổ sung IL-23 làm giảm khả năng phân chia và tiêu diệt mục tiêu của các tế bào T này. Trên mô hình sống, việc trung hòa IL-23 làm tăng số lượng tế bào T sát thủ trong khối u; việc kết hợp với vắc-xin tạo ra phản ứng miễn dịch mạnh hơn và kéo dài thời gian sống sót hơn so với từng phương pháp riêng lẻ. Đồng thời, các nhà khoa học đã theo dõi chính xác cách E6/E7 tăng cường IL-23 bằng cách phân tích RNA và chromatin.

Bản dịch sang ngôn ngữ lâm sàng

Tin tốt: Thuốc ức chế IL-23 đã được FDA chấp thuận (cho bệnh vẩy nến, v.v.), giúp đẩy nhanh quá trình thử nghiệm lâm sàng trong ung thư - kết hợp với vắc-xin HPV điều trị. Logic rất đơn giản: vắc-xin tạo ra các tế bào T "sắc bén", và kháng thể kháng IL-23 ngăn chặn khối u vô hiệu hóa chúng. Các tác giả hiện đang phát triển ứng cử viên vắc-xin của riêng họ và đang lên kế hoạch thử nghiệm sự kết hợp này.

Bối cảnh và ranh giới

Đây là tiền lâm sàng: hệ thống tế bào và chuột. Trước khi thử nghiệm trên người, đã có các bước về an toàn và thiết kế thử nghiệm (liều lượng, lựa chọn bệnh nhân, các dấu ấn sinh học bao gồm). Tuy nhiên, các báo cáo độc lập nhấn mạnh: cơ chế của IL-23 như một "phanh" đối với tế bào T trong khối u HPV có vẻ thuyết phục, và chiến lược kết hợp là hợp lý.

Điều này đặc biệt liên quan đến ai?

• Bệnh nhân mắc ung thư cổ tử cung và vòm họng liên quan đến HPV, trong đó con đường đặc trưng E6/E7 → IL-23 được biểu hiện.
• Những người tham gia hoặc có kế hoạch tham gia thử nghiệm vắc-xin HPV điều trị (sự kết hợp với thuốc kháng IL-23 có thể là đợt tiếp theo).
• Có khả năng - một số khối u không phải HPV (ví dụ một số khối u bàng quang hoặc tinh hoàn) có nồng độ IL-23 tăng cao, nhưng điều này vẫn cần được kiểm tra.

Điều gì sẽ quan trọng trong nghiên cứu trong tương lai

• Thiết kế thử nghiệm lâm sàng: lựa chọn các điểm cuối (thâm nhiễm tế bào T, thanh thải virus, đáp ứng khối u), chế độ vắc-xin → kháng IL-23 hoặc ngược lại.
• Các dấu ấn sinh học lựa chọn: mức độ IL-23, biểu hiện E6/E7, dấu hiệu phiên mã khối u nóng/lạnh.
• Các phối hợp rộng hơn vắc-xin: thuốc kháng PD-1/PD-L1, tá dược tại chỗ, xạ trị - cách kết hợp hiệu quả hiệp đồng một cách chính xác.
• Nguy cơ suy giảm miễn dịch: kiểm soát nhiễm trùng và đợt bùng phát liên quan đến thuốc ức chế IL-23 khi sử dụng lâu dài.

Tóm lại: những gì cần mang theo

• HPV16 “tái giáo dục” môi trường vi mô của khối u thông qua IL-23, vô hiệu hóa tế bào T chống khối u.
• Việc chặn IL-23 ở chuột làm tăng tác dụng của vắc-xin HPV điều trị và kéo dài thời gian sống.
• Một con đường nhanh chóng đến phòng khám đang xuất hiện: Thuốc ức chế IL-23 đã có mặt trên thị trường (với các chỉ định khác).
• Bước tiếp theo là kết hợp thử nghiệm lâm sàng trên người.

Nguồn: Thông cáo báo chí của Trường Y Keck, USC (ngày 19 tháng 8 năm 2025).