Liệu pháp gen PSAT1: Đột phá trong tái tạo cơ tim sau nhồi máu cấp tính

Các nhà khoa học từ RIKEN (Nhật Bản), Đại học Kyoto và Đại học Stanford đang tiết lộ một giao thức tái tạo tim mạnh mẽ trong Theranostics: một lần đưa RNA biến đổi PSAT1 (modRNA) hoặc vectơ AAV có gen Phosphoserine Aminotransferase 1 (PSAT1) đến vùng nhồi máu của tim sẽ kích hoạt quá trình tổng hợp serine nội sinh, dẫn đến sự tăng sinh tế bào cơ tim, tân mạch hóa và cải thiện đáng kể chức năng thất trái.

Tại sao lại là PSAT1?

Sau nhồi máu, tế bào cơ tim trưởng thành gần như mất hoàn toàn khả năng phân chia, và vùng sẹo được lấp đầy bởi mô liên kết, dẫn đến giảm chức năng bơm. PSAT1 xúc tác bước giới hạn tốc độ đầu tiên của con đường tổng hợp serine (SSP) từ chất trung gian đường phân 3-phosphoglycerate. Serine là chất nền quan trọng cho quá trình chuyển hóa một carbon, tổng hợp nucleotide và bảo vệ chống lại stress oxy hóa thông qua glutathione.

Mô hình chuột tiền lâm sàng

1. Gây nhồi máu cơ tim: tắc nghẽn động mạch vành trước trái (LAD) ở chuột C57BL/6.

2. Cung cấp liệu pháp: tiêm một lần vào vùng quanh nhồi máu

   • PSAT1-modRNA (phân hủy nhanh, không tích hợp bộ gen)

   • AAV9-PSAT1 (biểu hiện dài hạn)

3. Xác minh biểu hiện: Nồng độ PSAT1 đỉnh được quan sát thấy ở 24–48 giờ (modRNA) hoặc 7–14 ngày (AAV9) bằng phương pháp blotting miền Tây và miễn dịch huỳnh quang.

4. Kết quả sau 4-6 tuần:

   • Tăng sinh tế bào cơ tim: Tế bào Ki67⁺/cTnT⁺ tăng gấp 2,5 lần ở vùng ranh giới của sẹo (p < 0,001).

   • Chức năng thất trái: phân suất tống máu (EF) tăng từ 35% lên 50–52% (nhóm đối chứng – 38%).

   • Kích thước sẹo: diện tích mô liên kết giảm 40% (Masson trichrome, p < 0,001).

   • Mạch máu mới: Mật độ mao mạch CD31⁺ tăng 60% ở vùng điều trị.

Xác nhận trên mô hình lợn

1. Mô hình lợn mini: tắc nghẽn LAD cấp tính ở lợn mini Yucatan.
2. AAV9-PSAT1: tiêm một liều duy nhất vào cơ tim trong quá trình tái thông mạch máu (tương tự như đặt stent).
3. Kết quả sau 8 tuần:

• EF tăng 12% (từ 30% lên 42%).
• Sẹo đã giảm đi 25%.
• An toàn: Không phát hiện thấy loạn nhịp tim, viêm ngoài mục tiêu hoặc phản ứng miễn dịch với vectơ.

Các bộ phận cơ khí

• Nghiên cứu chuyển hóa cho thấy:

  • Tăng serine và glutathione trong tế bào cơ tim lên 45%.

  • Giảm 35% ROS, giúp bảo vệ tế bào khỏi quá trình apoptosis.

• Vùng biên giới scRNA-seq:

  • Tăng biểu hiện của Ccnd1, Mki67, Aurkb (dấu hiệu tăng sinh).

  • Kích hoạt Vegfa, Angpt2 (sự hình thành mạch máu).

• Việc loại bỏ PSAT1 bằng CRISPR ở tế bào cơ tim đã xóa bỏ mọi tác dụng điều trị, khẳng định tính đặc hiệu.

Tuyên bố của tác giả

Tiến sĩ Tsuji Masahiro cho biết: "PSAT1 mở đường cho tế bào cơ tim phân chia, phục hồi chức năng tim bị mất sau cơn đau tim".
Giáo sư Li Chen của Đại học Stanford cho biết thêm: "Mô hình trên lợn cho thấy khả năng ứng dụng lâm sàng: AAV9-PSAT1 có thể được sử dụng đồng thời với tái thông mạch máu mà không làm tăng thêm độ phức tạp đáng kể cho quy trình".

Triển vọng cho dịch thuật lâm sàng

1. Giai đoạn I: Đánh giá tính an toàn và liều lượng của PSAT1-modRNA ở những bệnh nhân bị STEMI cấp tính trong vòng 24–72 giờ đầu sau khi tái thông mạch vành.
2. Giai đoạn II/III: So sánh AAV9-PSAT1 với nhóm đối chứng để cải thiện EF, giảm sẹo và tái nhập viện.
3. Các dấu hiệu sinh học phản ứng: nồng độ serine/glutathione trong huyết tương, CM-MRI về thể tích nhồi máu, các dấu hiệu apoptosis trong sinh thiết.

Phần kết luận

Nghiên cứu này chứng minh một phương pháp tiếp cận chuyển hóa gen mới trong tái tạo tim: kích hoạt tạm thời quá trình tổng hợp serine thông qua PSAT1 cho phép tế bào cơ tim trưởng thành tái nhập chu kỳ tế bào, mở rộng mạng lưới mao mạch và phục hồi chức năng sau nhồi máu cơ tim. Liệu pháp gen và modRNA nhắm vào PSAT1 hứa hẹn sẽ thay đổi mô hình điều trị nhồi máu cơ tim cấp tính bằng cách giảm sẹo và giảm nguy cơ suy tim.