Làm thế nào để biến một giọt máu thành một tế bào vạn năng: Hóa chất mang tính cách mạng từ tế bào gốc

Cho đến gần đây, việc biến một tế bào trưởng thành thành tế bào đa năng (có khả năng trở thành bất kỳ loại mô nào) đòi hỏi phải đưa "yếu tố Yamanaka" vào tế bào bằng virus hoặc plasmid DNA. Giờ đây, các nhà nghiên cứu từ Hoa Kỳ, Nhật Bản và Pháp, do Tiến sĩ Feng Peng dẫn đầu, đã chứng minh rằng chỉ cần một tập hợp các phân tử hữu cơ nhỏ là đủ để tái lập trình tế bào máu ngoại vi của người thành tế bào gốc đa năng cảm ứng hóa học (hCiPS). Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Cell Stem Cell.

Tại sao điều này lại quan trọng?

• An toàn. Việc không có vectơ virus và gen lạ làm giảm nguy cơ đột biến và đào thải miễn dịch.
• Tính linh hoạt: Máu là nguồn dễ lấy: không cần phải lấy sinh thiết da hoặc mô khác.
• Tốc độ. Chỉ mất 12-14 ngày thay vì vài tuần hoặc vài tháng như phương pháp cổ điển.
• Tính khả chuyển. Hóa chất dễ dàng được chuẩn hóa và sản xuất theo tiêu chuẩn GMP.

Giao thức hack hóa chất hai bước

1. Giai đoạn dẻo cao (Plastic State).

   • Tế bào máu (tế bào đơn nhân) được nuôi cấy trong môi trường có sáu phân tử nhỏ (gọi là phức hợp TNT). Trong số đó:

     • Chất ức chế GSK3β và MEK,

     • Bộ điều biến tín hiệu Wnt,

     • Chất ức chế HDAC,

     • Chất chủ vận SIRT1 đặc hiệu.

   • Trong vòng 6–8 ngày, các tế bào mất đi các dấu hiệu “máu” và có được đặc tính của biểu mô có tính dẻo cao, sẵn sàng kích hoạt các gen đa năng.

2. Giai đoạn củng cố tính đa năng.

   • Hai phân tử bổ sung được thêm vào có tác dụng kích thích hoạt hóa nội sinh của các gen OCT4, SOX2 và NANOG, những “chất điều hòa chính” của tính đa năng.

   • Trong vòng 4–6 ngày tiếp theo, các khuẩn lạc ổn định của tế bào hCiPS có hình thái tế bào gốc và biểu hiện các dấu hiệu TRA-1-60 và SSEA-4 sẽ được hình thành.

Các nhà khoa học đã thu được gì?

• Hiệu quả: lên đến 0,1% tế bào máu ban đầu hình thành nên khuẩn lạc hCiPS hoàn chỉnh - tương đương với các phương pháp virus truyền thống.
• Chức năng: Tế bào hCiPS có khả năng chuyển đổi thành cả ba lớp mầm phôi: tế bào thần kinh, tế bào cơ tim, tế bào gan, tế bào β tuyến tụy, v.v.
• Không có 'dấu vân tay hóa học' còn sót lại: giải trình tự sâu cho thấy không có sự tích hợp của DNA ngoại sinh và trạng thái biểu sinh gần giống với tế bào gốc phôi.

Triển vọng của Y học

1. Tái tạo hệ tạo máu. Tế bào hCiPS tự thân có thể được chuyển hướng trở lại dòng tạo máu, phục hồi hàng chục loại tế bào miễn dịch và máu trong bệnh bạch cầu và suy giảm miễn dịch.
2. Organoid và cấy ghép. Tim, gan hoặc tuyến tụy mini nuôi cấy trong phòng thí nghiệm từ tế bào hCiPS sẽ đóng vai trò là mô hình bệnh tật và là nguồn cung cấp cho cấy ghép mà không có nguy cơ bị đào thải.
3. Xét nghiệm thuốc. Các mô hình bệnh tật được cá nhân hóa dựa trên hCiPS sẽ cho phép “tái tạo” bệnh từ mẫu máu và lựa chọn liệu pháp tối ưu.
4. Y học thẩm mỹ và thoái hóa thần kinh. Sự biệt hóa có định hướng của tế bào hCiPS thành hệ thống gốc và tế bào thần kinh ở da mang lại phương pháp tiếp cận mới trong điều trị bệnh vẩy nến, bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson.

Tiếp theo là gì?

• Cải thiện hiệu quả. Tối ưu hóa thành phần phân tử nhỏ và điều kiện nuôi cấy, tăng năng suất khuẩn lạc hCiPS.
• An toàn và theo dõi lâu dài. Kiểm tra tính ổn định của bộ gen và không có sự chuyển đổi ác tính trong cơ thể sống.
• Thử nghiệm lâm sàng. Giai đoạn I/II đánh giá tính an toàn và khả dụng sinh học của các sản phẩm hCiPS trong điều trị các bệnh về máu nghiêm trọng và bệnh cơ tim.

Tiến sĩ Feng Peng kết luận: “Việc khởi động lại hoàn toàn mã gốc tế bào máu bằng hóa chất là một bước đột phá thực sự, mở ra cánh cửa cho y học tế bào an toàn và dễ tiếp cận mà không cần sự can thiệp của virus”.

Các tác giả lưu ý một số điểm chính:

• An toàn không cần bộ gen
  “Việc không tích hợp các gen ngoại sinh vào bộ gen tế bào hCiPS làm giảm nguy cơ chuyển đổi gây ung thư và đào thải miễn dịch so với các phương pháp dùng virus”, Tiến sĩ Feng Peng, tác giả chính của nghiên cứu, nhấn mạnh.

• Khả năng chuẩn hóa của giao thức
  “Phương pháp tiếp cận hóa học tạo điều kiện thuận lợi cho việc mở rộng quy mô và chuẩn hóa sản xuất tế bào gốc trong điều kiện GMP – chỉ cần chuẩn bị dung dịch gồm sáu phân tử nhỏ và tuân thủ thời gian nghiêm ngặt”, đồng tác giả Giáo sư Maria Lebedeva cho biết thêm.

• Triển vọng lâm sàng
  “Chúng tôi dự định đánh giá các tế bào hCiPS trong các mô hình bệnh bạch cầu và tiểu đường để xem chúng tái tạo tế bào tạo máu và tế bào β nhanh như thế nào mà không có những rủi ro liên quan đến các vectơ virus”, Tiến sĩ Jonathan Smith cho biết.

• Tính ổn định lâu dài
  “Dữ liệu sơ bộ cho thấy hCiPS vẫn duy trì tính ổn định về mặt bộ gen và biểu sinh sau 20–30 lần cấy truyền, điều này rất quan trọng cho các ứng dụng điều trị tiếp theo”, Tiến sĩ Aiko Yamamoto lưu ý.

Những bình luận này nhấn mạnh rằng việc tái sử dụng hóa học các tế bào máu thành tế bào gốc đa năng kết hợp tính an toàn, khả năng chuẩn hóa và tiềm năng lâm sàng cho y học tái tạo cá nhân hóa.