Kích hoạt miễn dịch bẩm sinh: một phần quan trọng của cơ chế đã được xác định

Các nhà nghiên cứu từ LMU đã giải mã sự tương tác phức tạp của nhiều loại enzyme xung quanh thụ thể miễn dịch bẩm sinh Toll-like receptor 7 (TLR7), đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chúng ta khỏi vi-rút.

Thụ thể Toll-like 7 (TLR7), nằm trên các tế bào dendrit của hệ thống miễn dịch của chúng ta, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế phòng vệ tự nhiên của chúng ta chống lại vi-rút. TLR7 nhận biết RNA vi-rút sợi đơn và các RNA lạ khác và kích hoạt giải phóng các chất trung gian gây viêm. Rối loạn chức năng của thụ thể này cũng đóng vai trò quan trọng trong các bệnh tự miễn, khiến việc hiểu và lý tưởng nhất là điều chỉnh cơ chế kích hoạt TLR7 trở nên quan trọng hơn nữa.

Các nhà nghiên cứu, do Giáo sư Veit Hornung và Marlene Berouti từ Trung tâm Di truyền Munich và Khoa Hóa sinh tại LMU dẫn đầu, đã có thể đi sâu hơn vào cơ chế kích hoạt phức tạp. Người ta đã biết từ các nghiên cứu trước đây rằng các phân tử RNA phức tạp phải được cắt để thụ thể có thể nhận ra chúng.

Sử dụng một loạt các công nghệ từ sinh học tế bào đến kính hiển vi điện tử đông lạnh, các nhà nghiên cứu LMU đã khám phá ra cách RNA ngoại lai sợi đơn được xử lý để phát hiện TLR7. Công trình của họ đã được công bố trên tạp chí Immunity.

Nhiều loại enzyme tham gia vào quá trình nhận dạng RNA lạ

Trong quá trình tiến hóa, hệ thống miễn dịch đã chuyên biệt hóa trong việc nhận dạng mầm bệnh bằng vật liệu di truyền của chúng. Ví dụ, thụ thể miễn dịch bẩm sinh TLR7 được kích thích bởi RNA virus. Chúng ta có thể coi RNA virus là các chuỗi phân tử dài quá lớn để được nhận dạng là phối tử cho TLR7. Đây là lúc các nuclease xuất hiện — các công cụ cắt phân tử cắt "chuỗi RNA" thành các mảnh nhỏ.

Endonuclease cắt các phân tử RNA ở giữa, giống như kéo, trong khi exonuclease cắt sợi từ đầu này sang đầu kia. Quá trình này tạo ra các mảnh RNA khác nhau, giờ đây có thể liên kết với hai túi khác nhau trên thụ thể TLR7. Chỉ khi cả hai túi liên kết trên thụ thể đều bị các mảnh RNA này chiếm giữ thì một chuỗi tín hiệu mới được kích hoạt, kích hoạt tế bào và kích hoạt trạng thái báo động.

Hình ảnh đồ họa. Nguồn: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc nhận dạng RNA TLR7 đòi hỏi hoạt động của endonuclease RNase T2, hoạt động kết hợp với exonuclease PLD3 và PLD4 (phospholipase D3 và D4). "Mặc dù người ta đã biết rằng các enzyme này có thể phân hủy RNA", Hornung nói, "nhưng hiện nay chúng tôi đã chứng minh rằng chúng tương tác với và do đó kích hoạt TLR7".

Cân bằng hệ thống miễn dịch

Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng exonuclease PLD đóng vai trò kép trong các tế bào miễn dịch. Trong trường hợp của TLR7, chúng có tác dụng gây viêm, trong khi trong trường hợp của một thụ thể TLR khác, TLR9, chúng có tác dụng chống viêm. “Vai trò kép này của exonuclease PLD cho thấy sự cân bằng được phối hợp chặt chẽ để kiểm soát các phản ứng miễn dịch thích hợp”, Berouti giải thích.

"Việc kích thích và ức chế đồng thời tình trạng viêm của các enzyme này có thể đóng vai trò là cơ chế bảo vệ quan trọng để ngăn ngừa rối loạn chức năng trong hệ thống." Vai trò của các enzyme khác trong con đường truyền tín hiệu này và liệu các phân tử liên quan có phù hợp làm cấu trúc mục tiêu cho liệu pháp hay không sẽ là chủ đề của nghiên cứu sâu hơn.