Không phải tác dụng phụ của thuốc, mà là bản thân bệnh cúm: một nghiên cứu lớn đã phục hồi oseltamivir ở trẻ em

Trong hai thập kỷ, đã có một cuộc tranh luận về việc liệu thuốc kháng vi-rút oseltamivir (Tamiflu) có gây ra "các biến cố thần kinh tâm thần" ở trẻ em, từ lú lẫn đến ảo giác, hay chính vi-rút cúm là nguyên nhân. Một nghiên cứu quy mô lớn của Đại học Vanderbilt đã tìm ra câu trả lời: ở trẻ em bị cúm, điều trị bằng oseltamivir có liên quan đến việc giảm khoảng 50% nguy cơ mắc các biến cố thần kinh tâm thần nghiêm trọng, trong khi ở trẻ em dùng thuốc dự phòng mà không bị cúm, nguy cơ này không cao hơn mức cơ bản. Nói cách khác, chính vi-rút cúm, chứ không phải Tamiflu, mới là nguyên nhân gây ra nguy cơ này. Nghiên cứu được công bố trên tạp chí JAMA Neurology.

Bối cảnh của nghiên cứu

Kể từ khi dịch cúm "chim" và cúm theo mùa bùng phát vào những năm 2000, các bác sĩ nhi khoa đã đặt ra một câu hỏi đáng báo động: tại sao một số trẻ lại bị co giật, lú lẫn, các cơn loạn thần và thay đổi hành vi đột ngột trong bối cảnh cúm - do virus hay do điều trị? Bản thân cúm có thể ảnh hưởng đến hệ thần kinh (co giật do sốt, bệnh não, các hiện tượng tâm thần sau nhiễm trùng), và nguy cơ cao hơn khi sốt cao, mất nước và viêm nhiễm. Trong bối cảnh này, các trường hợp biến cố thần kinh tâm thần ở trẻ em dùng oseltamivir đã được công bố rộng rãi, và loại thuốc này bị mang tiếng là có khả năng "nguy hiểm cho não".

Về mặt dược lý, oseltamivir không có mục tiêu “thần kinh tâm thần” rõ ràng: nó là một tiền chất ngăn chặn neuraminidase của virus, với khả năng thâm nhập hạn chế qua hàng rào máu não ở liều tiêu chuẩn. Tuy nhiên, dịch tễ học lâm sàng đã nhận thức được tác động của “chỉ định hỗn hợp”: bệnh nhân nặng hơn thường được điều trị tích cực hơn, đồng nghĩa với việc nguy cơ biến chứng ban đầu của họ cao hơn bất kể liệu pháp điều trị nào. Do đó, vấn đề nan giải là: nếu một đứa trẻ bị co giật hoặc ảo giác vào ngày thứ 2 hoặc thứ 3 của bệnh cúm khi đang dùng Tamiflu, điều này không chứng minh được mối quan hệ nhân quả - chính căn bệnh và tình trạng viêm của nó có thể đã gây ra biến cố này.

Để giải quyết vấn đề này, chúng ta cần các nhóm đối chứng lớn, được thiết kế tốt với “khớp thời gian” chính xác: so sánh trẻ em trong giai đoạn có và không có cúm được xác nhận; trong số những trẻ bị bệnh, hãy so sánh những trẻ được dùng oseltamivir với những trẻ không được dùng; xem xét riêng các liệu trình dự phòng ở những người tiếp xúc không bị nhiễm bệnh. Các điểm cuối khó (nhập viện/cấp cứu do co giật, viêm não, loạn thần, hành vi tự tử) cũng rất quan trọng, cũng như các phương pháp giảm thiểu sai sót hệ thống (tự theo dõi trong một bệnh nhân, có tính đến bệnh đi kèm, độ tuổi, mùa).

Thực hành nhi khoa đang rất cần một câu trả lời như vậy: cha mẹ và một số bác sĩ đôi khi trì hoãn liệu pháp vì những "câu chuyện kinh dị" cũ, mặc dù việc ức chế sớm sự nhân lên của virus có khả năng làm giảm nguy cơ biến chứng - bao gồm cả biến chứng thần kinh. Nếu chứng minh được rằng chính bệnh cúm là nguyên nhân chính gây ra các biến chứng thần kinh ở trẻ em, và liệu pháp kháng virus không làm tăng mà còn làm giảm nguy cơ này, điều này sẽ củng cố các khuyến nghị về việc sử dụng sớm và giúp xóa bỏ định kiến về thuốc.

Chính xác thì những gì đã được hiển thị

• Bản thân bệnh cúm làm tăng nguy cơ biến chứng thần kinh và tâm thần ở trẻ em so với trẻ chưa từng bị cúm.
• Trong số những người bị cúm, điều trị bằng oseltamivir làm giảm nguy cơ mắc các biến cố thần kinh tâm thần nghiêm trọng xuống khoảng một nửa so với không điều trị.
• Việc sử dụng oseltamivir dự phòng cho trẻ em không bị cúm không làm tăng nguy cơ so với ban đầu.

Nghiên cứu được tiến hành như thế nào

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu bao gồm 692.295 trẻ em và thanh thiếu niên từ 5-17 tuổi được bảo hiểm trong hệ thống Medicaid của Tennessee (quan sát: 2016-2020). Trong thời gian quan sát, 1.230 trường hợp tâm thần kinh nghiêm trọng đã được ghi nhận (898 trường hợp thần kinh và 332 trường hợp tâm thần). Các trường hợp "nghiêm trọng" bao gồm, ví dụ, co giật, viêm não, rối loạn ý thức, rối loạn vận động, cũng như hành vi tự tử hoặc tự làm hại bản thân, loạn thần/ảo giác, rối loạn tâm trạng nghiêm trọng.

• Thiết kế và kết luận của tác giả (tóm tắt PubMed): Trong thời kỳ cúm, oseltamivir có liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc các biến cố thần kinh nghiêm trọng; kết quả ủng hộ việc sử dụng thuốc để phòng ngừa các biến chứng của cúm.

Tại sao điều này quan trọng - và những gì sẽ thay đổi trong thực tế

• Giải tỏa nỗi lo lắng dai dẳng. Trong nhiều năm, bao bì Tamiflu luôn có cảnh báo "viền đen" về các tác dụng phụ thần kinh có thể xảy ra. Bằng chứng mới cho thấy nguyên nhân là do cúm, chứ không phải do thuốc, và liệu pháp này thực sự có tác dụng bảo vệ.
• Không trì hoãn điều trị. Nếu nghi ngờ trẻ em bị cúm (đặc biệt là trong nhóm nguy cơ cao), việc bắt đầu điều trị bằng oseltamivir sớm có thể làm giảm nguy cơ biến chứng thần kinh/tâm thần.
• Tuân thủ các khuyến nghị. Các tác giả nhấn mạnh: điều này củng cố lập trường của cộng đồng chuyên môn (bao gồm cả AAP) về việc kê đơn thuốc kháng vi-rút điều trị cúm ở trẻ em.

Những sự kiện và con số đáng ghi nhớ

• 692.295 trẻ em từ 5-17 tuổi; 4 năm quan sát (2016-2020).
• 1.230 sự kiện tâm thần kinh nghiêm trọng trong giai đoạn này (≈900 sự kiện thần kinh và 330 sự kiện tâm thần).
• Ở những bệnh nhân bị cúm, oseltamivir làm giảm nguy cơ xảy ra các biến cố như vậy khoảng 50% so với việc không điều trị.

Bối cảnh của mùa giải 2024/25

Nhiều trung tâm đã báo cáo các biến chứng thần kinh nghiêm trọng và thường xuyên hơn do bệnh cúm ở trẻ em trong mùa vừa qua (bao gồm co giật và bệnh não hoại tử) - một lý do khác để không trì hoãn liệu pháp kháng vi-rút khi nghi ngờ lâm sàng.

Sắc thái và hạn chế

• Thiết kế quan sát: lý tưởng là RCT, nhưng ở đây họ sử dụng dữ liệu thực tế lớn; có thể xảy ra hiện tượng nhiễu còn sót lại.
• Khả năng khái quát hóa: nhóm đối tượng - Medicaid Tennessee; kết quả cần được xác nhận ở các tiểu bang/quốc gia khác và nhóm đối tượng có bảo hiểm.
• Biến cố hiếm gặp ≠ rủi ro bằng không: Như với bất kỳ loại thuốc nào, phản ứng cá nhân là có thể xảy ra; việc theo dõi các triệu chứng là điều cần thiết. (Tuy nhiên, dữ liệu mới cho thấy nhìn chung cán cân nghiêng về điều trị.)

Cha mẹ nên làm gì?

• Hãy liên hệ với bác sĩ nhi khoa ngay khi có dấu hiệu đầu tiên của triệu chứng cúm - tốt nhất nên bắt đầu trong vòng 48 giờ đầu tiên.
• Đừng ngừng điều trị vì những 'câu chuyện kinh dị' về Tamiflu: bằng chứng cho thấy thuốc có tác dụng bảo vệ hệ thần kinh.
• Theo dõi tình trạng của con bạn như với bất kỳ bệnh tật/thuốc nào (buồn ngủ, co giật, hành vi) - nếu bạn lo lắng, hãy tìm kiếm sự giúp đỡ.

Bình luận của tác giả

Các tác giả đưa ra kết luận khá thẳng thắn: nguồn gốc rủi ro là chính cúm, chứ không phải oseltamivir. Trong nhóm trẻ em được xác nhận mắc cúm bằng xét nghiệm/lâm sàng, oseltamivir có liên quan đến việc giảm khoảng 50% nguy cơ mắc các biến cố thần kinh tâm thần nghiêm trọng, trong khi việc sử dụng dự phòng không kèm cúm không làm tăng nguy cơ so với ban đầu. Nhóm nghiên cứu cho biết những kết quả này ủng hộ việc sử dụng oseltamivir để ngăn ngừa biến chứng cúm ở bệnh nhi.

Những gì các tác giả nhấn mạnh riêng biệt:

• Ba quan sát được thực hiện cùng nhau không ủng hộ giả thuyết về "sự kích thích" các sự kiện do chính loại thuốc đó gây ra: (1) các giai đoạn cúm có liên quan đến việc tăng nguy cơ; (2) trong thời gian bị cúm, việc điều trị có liên quan đến việc giảm nguy cơ; (3) khi không bị cúm, việc dùng oseltamivir dự phòng không làm tăng nguy cơ.
• Ý nghĩa thực tiễn: nếu nghi ngờ lâm sàng trẻ bị cúm, không được trì hoãn điều trị, đặc biệt là ở nhóm có nguy cơ; lo ngại về “tác dụng phụ thần kinh tâm thần” không nên ảnh hưởng đến việc dùng thuốc kịp thời.
• Hạn chế về thiết kế: Đây là một nghiên cứu quan sát, mặc dù trên một cơ sở rất lớn (khoảng 692.000 trẻ em; 1.230 trường hợp nghiêm trọng). Có khả năng tồn tại nhiễu, vì vậy các tác giả kêu gọi lặp lại nghiên cứu trên các quần thể khác. Không thể loại trừ các phản ứng cá thể hiếm gặp - việc quan sát lâm sàng vẫn là bắt buộc.

Quan điểm cuối cùng của nhóm: "Dữ liệu của chúng tôi phù hợp với việc bệnh cúm làm tăng nguy cơ mắc các biến cố thần kinh nghiêm trọng và oseltamivir có tác dụng bảo vệ chống lại các biến cố này" - và điều này sẽ hướng dẫn cả bác sĩ và phụ huynh đưa ra quyết định trong mùa cúm.

Phần kết luận

Dữ liệu lớn từ "thế giới thực" đã xóa tan một huyền thoại cũ: oseltamivir không gây ra các biến cố tâm thần kinh ở trẻ em - ngược lại, trong trường hợp cúm, nó làm giảm nguy cơ mắc bệnh khoảng một nửa. Điều này có nghĩa là mối nguy hiểm chính đến từ chính virus, và liệu pháp kháng virus kịp thời là một trong những cách hiệu quả để giảm thiểu nguy cơ này.

Nguồn (nghiên cứu gốc): Bệnh cúm có và không có điều trị bằng Oseltamivir và các biến cố thần kinh tâm thần ở trẻ em và thanh thiếu niên, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995