Khi vi khuẩn "điều chỉnh" hành vi: Vai trò của tế bào T CD4+ não trong bệnh tự kỷ

Một bài báo của nhóm nghiên cứu Hàn Quốc được công bố trên tạp chí Nature Communications đã liên kết ba "nút" thành một chuỗi duy nhất: vi khuẩn đường ruột → tế bào miễn dịch não → các triệu chứng hành vi trong mô hình rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Các nhà khoa học đã chỉ ra rằng ở chuột BTBR (một mô hình di truyền cổ điển của ASD), sự vắng mặt của hệ vi sinh vật làm giảm các biểu hiện hành vi giống tự kỷ và làm giảm số lượng tế bào T não gây viêm. Và sự suy giảm có mục tiêu của tế bào T CD4+ sẽ bình thường hóa tình trạng viêm thần kinh và hành vi. Song song đó, họ đã tìm thấy một cư dân "có hại" của ruột làm tăng sự thay đổi kích thích trong quá trình chuyển hóa các chất dẫn truyền thần kinh (↑glutamate/GABA và ↑axit 3-hydroxyglutaric), và xác định được chủng vi khuẩn có lợi Limosilactobacillus reuteri IMB015, có khả năng thay đổi quá trình chuyển hóa theo hướng ngược lại và cải thiện một số xét nghiệm hành vi. Kết quả là một trục ruột-miễn dịch-não được xác nhận về mặt chức năng trong bối cảnh ASD.

Bối cảnh của nghiên cứu

Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) là một nhóm các tình trạng không đồng nhất, trong đó các đặc điểm hành vi (giao tiếp xã hội, hành vi lặp đi lặp lại, tăng nhạy cảm giác quan) thường kết hợp với các triệu chứng đường tiêu hóa và các dấu hiệu kích hoạt miễn dịch. Chính "tam giác" này - đường ruột, hệ miễn dịch, não bộ - đã thu hút sự chú ý đặc biệt trong những năm gần đây: ngày càng có nhiều dữ liệu liên kết thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột và các chất chuyển hóa của nó với sự phát triển thần kinh, tình trạng viêm thần kinh, và sự cân bằng giữa các tín hiệu kích thích/ức chế trong hệ thần kinh trung ương.

Khái niệm trục não-ruột bao gồm một số con đường. Thần kinh - thông qua dây thần kinh phế vị và hệ thần kinh ruột; miễn dịch - thông qua cytokine, trạng thái vi mô thần kinh đệm và sự di cư/lưu trú của tế bào lympho; chuyển hóa - thông qua axit béo chuỗi ngắn, dẫn xuất tryptophan, axit mật và axit amin (bao gồm glutamate/GABA). Trong các mô hình ASD, giả thuyết chính vẫn là sự mất cân bằng kích thích/ức chế (E/I), có thể được duy trì bởi cả sự thay đổi tính dẻo của khớp thần kinh và môi trường viêm "nền".

Một chủ đề riêng biệt là sự tham gia của miễn dịch thích nghi trong não. Nếu trước đây não được coi là "có đặc quyền miễn dịch", thì ngày nay, người ta đã chứng minh rằng các tế bào T màng não và nhu mô (bao gồm cả CD4+) có khả năng điều chỉnh hoạt động của tế bào vi giao, quá trình cắt tỉa synap và hành vi. Tại điểm giao thoa với hệ vi sinh vật, điều này mở ra một kịch bản đơn giản nhưng mạnh mẽ: vi khuẩn đường ruột tái cấu trúc nhóm các chất chuyển hóa và tín hiệu miễn dịch → cấu trúc của tế bào T não và tế bào vi giao thay đổi → kiểu hình hành vi thay đổi.

Sự quan tâm thực tế đến các can thiệp đặc hiệu chủng đã tăng lên sau một số nghiên cứu tiền lâm sàng, trong đó từng vi khuẩn lactobacilli ảnh hưởng đến các bài kiểm tra xã hội ở chuột, và việc cấy ghép hệ vi sinh vật từ động vật "khỏe mạnh" đã làm giảm các biểu hiện giống tự kỷ. Tuy nhiên, mối liên hệ cơ học đầy đủ "vi khuẩn đặc hiệu → chất chuyển hóa đặc hiệu → tế bào miễn dịch đặc hiệu trong não → hành vi" vẫn còn khan hiếm. Các nghiên cứu gần đây đang lấp đầy khoảng trống này bằng cách xây dựng một chuỗi nhân quả và đề xuất các mục tiêu có thể kiểm chứng - từ các loài "có hại" đến các men vi sinh và hạch miễn dịch tiềm năng (CD4+, IFN-γ), những mục tiêu này có thể được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.

Điều này đã được thử nghiệm như thế nào?

Các tác giả đã tạo ra một phiên bản BTBR không có vi khuẩn và so sánh một cách có hệ thống với các động vật tiêu chuẩn (SPF). Hành vi được đánh giá bằng các thử nghiệm “xã hội” (thiết lập ba buồng với thử nghiệm mới lạ), các thao tác lặp lại (chôn bóng) và lo lắng/tăng động (trường mở). Tiếp theo, các thử nghiệm miễn dịch (giảm kháng thể CD4+, lập hồ sơ tế bào lympho não và tế bào vi giao), vi sinh vật (giải trình tự 16S, định cư với các chủng phân lập) và phân tích chuyển hóa phân mục tiêu đã được áp dụng. Cuối cùng, một ứng cử viên men vi sinh được lựa chọn thông qua các mô hình chuyển hóa quy mô hệ gen (cân bằng dòng chảy) và thử nghiệm trên chuột.

Những phát hiện chính

Tóm lại là có bốn kết quả chính:

• Vi khuẩn ↔ hành vi. Ở những con đực BTBR không có vi khuẩn, một số kiểu hình giống tự kỷ đã biến mất: sự mới lạ trong giao tiếp xã hội tốt hơn, hành vi ít lặp lại hơn, các dấu hiệu lo lắng trở nên bình thường; hoạt động thần kinh ở hạnh nhân và hồi răng cưa (c-Fos) cũng giảm.
• Vai trò quan trọng của tế bào T CD4+. Việc loại bỏ chọn lọc tế bào CD4+ trong não làm giảm các tín hiệu tiền viêm, ảnh hưởng đến tế bào vi giao và cải thiện các xét nghiệm hành vi (trí nhớ xã hội, sự lặp lại, lo lắng) mà không làm thay đổi hoạt động vận động tổng thể.
• Vi khuẩn "có hại" và "có lợi". Lactobacillus murinus được phân lập từ ruột BTBR, sự kết hợp đơn lẻ của nó ở chuột vô trùng làm tăng tính lặp lại, tăng glutamate/GABA và axit 3-hydroxyglutaric, cũng như tỷ lệ tế bào T IFN-γ+ trong não - một biểu hiện của tình trạng viêm thần kinh. Ngược lại, việc cấy ghép hệ vi khuẩn "lành mạnh" từ vitamin B6 thông thường làm giảm sự dịch chuyển kích thích và tình trạng viêm thần kinh.
• Ứng cử viên men vi sinh. Trong một sàng lọc tính toán về “khả năng sản xuất GABA và loại bỏ glutamate”, chủng L. reuteri IMB015 nổi bật. Quá trình diễn biến của nó: giảm glutamate và tỷ lệ glutamate/GABA, giảm axit 3-hydroxyglutaric, làm giảm viêm thần kinh (↓IFN-γ+ tế bào T CD4+), và cải thiện hành vi (ít lặp lại hơn; tính mới lạ trong giao tiếp xã hội tốt hơn). Tác động lên “khả năng giao tiếp xã hội” tự thân nó là không đầy đủ.

Nó có thể hoạt động như thế nào

Nghiên cứu đã tập hợp ba cơ chế được nghiên cứu kỹ lưỡng và cho thấy chúng "liên kết" với nhau: (1) Vi khuẩn đường ruột thiết lập các nhóm chất chuyển hóa - các chủng "có hại" chủ yếu có glutamate và axit 3-hydroxyglutaric, làm tăng nền kích thích (mất cân bằng E/I). (2) Các tín hiệu này - thông qua cả chất trung gian phế vị/tuần hoàn và thông qua các liên kết miễn dịch biên giới - chuyển trạng thái của tế bào T CD4+ não sang cấu hình gây viêm với sự tham gia của IFN-γ, ảnh hưởng đến tế bào vi giao. (3) Viêm thần kinh và mất cân bằng E/I trong các cấu trúc cụ thể (hạnh nhân, hồi hải mã) được chuyển thành các biểu hiện xã hội và dai dẳng. Can thiệp ngược lại - loại bỏ chủng "có hại" hoặc thêm một chủng làm giảm Glu/GABA và 3-OH-glutaric - làm suy yếu các triệu chứng.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Công trình này chuyển tải cuộc tranh luận về "trục não-ruột" trong ASD sang ngôn ngữ của các tế bào và chất chuyển hóa cụ thể: tế bào T CD4+ não là chất trung gian quan trọng, và glutamate/GABA và axit 3-hydroxyglutaric là những "mũi tên" có thể đo lường được của trạng thái. Hơn nữa, đây không chỉ là các tương quan, mà còn là các xét nghiệm chức năng: làm giảm CD4+ → thay đổi hành vi; thêm L. murinus → tệ hơn; thêm L. reuteri IMB015 → tốt hơn. Điều này củng cố lập luận cho việc sử dụng liệu pháp vi sinh vật đích như một phương pháp bổ sung cho các phương pháp tiếp cận hành vi và dược lý, mặc dù chỉ trong bối cảnh tiền lâm sàng.

Điều này có ý nghĩa gì trong thực tế?

• Nó không "điều trị chứng tự kỷ", nhưng nó tìm được mục tiêu. Chúng ta đang nói về chuột và máy móc; việc chuyển giao nó sang người sẽ cần các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) được phân giai đoạn.
• Các dấu hiệu sinh học để theo dõi: Tỷ lệ glutamate/GABA và nồng độ axit 3-OH-glutaric trong phân có vẻ là những ứng cử viên để theo dõi tác động của các biện pháp can thiệp bằng vi khuẩn.
• Chiến lược "trừ cộng thêm". Phương pháp này hứa hẹn sẽ đồng thời giảm các loài "có hại" và duy trì các loài có khả năng bảo vệ (đặc hiệu cho từng chủng), tập trung vào đặc điểm chuyển hóa.

Những hạn chế mà chính tác giả nói đến

Đây là một mô hình động vật tập trung vào BTBR ở chuột đực; hành vi ở chuột chỉ là một sự mô phỏng gần đúng các triệu chứng ở người. Tác dụng "xấu" và "tốt" được thể hiện ở từng chủng riêng biệt và trong điều kiện định cư được kiểm soát; trong hệ vi sinh vật thực sự, các tương tác này lớn hơn gấp bội. Cuối cùng, ngay cả với IMB015, không phải tất cả các xét nghiệm đều cải thiện cùng một lúc - "khả năng hòa đồng" phản ứng yếu hơn trí nhớ xã hội và sự kiên trì. Cần có các bước lâm sàng - từ an toàn đến liều lượng và thời gian, và phân tầng cẩn thận (giới tính, độ tuổi, kiểu hình ASD, các triệu chứng đường tiêu hóa đi kèm).

Khoa học sẽ làm gì tiếp theo?

Các tác giả phác thảo các hướng thực tế:

• RCT theo chủng loại ở những người mắc ASD với các điểm cuối về hành vi và viêm thần kinh, cùng với hệ vi sinh vật và 'omics' chất chuyển hóa.
• Các phương pháp tiếp cận dựa trên miễn dịch: nhắm vào tế bào T CD4+/cytokine của chúng trong não (không ức chế miễn dịch toàn thân) như một chiến lược bổ trợ khả thi.
• Nhóm vi khuẩn được tối ưu hóa để khử Glu/GABA và axit 3-OH-glutaric với khả năng định cư và ổn định đã được chứng minh.

Nguồn: Park JC và cộng sự. Hệ vi sinh vật đường ruột và tế bào T CD4+ cư trú trong não định hình kết quả hành vi ở trẻ rối loạn phổ tự kỷ. Nature Communications 16, 6422 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61544-0