Khi điều quan trọng là nguồn gốc gen của bạn: 'Nguồn gốc của cha mẹ' thay đổi các đặc điểm của chúng ta như thế nào

Cùng một DNA có thể hoạt động khác nhau tùy thuộc vào việc nó đến từ mẹ hay bố. Hiện tượng này được gọi là hiệu ứng gốc cha mẹ (POE). Một ví dụ điển hình là hiện tượng in dấu: ở một số phần của bộ gen, chỉ có bản sao gen từ mẹ hoặc từ cha mới có tác dụng. Một nghiên cứu mới trên tạp chí Nature cho thấy những hiệu ứng như vậy có tác động đáng kể đến sự tăng trưởng, trao đổi chất và các đặc điểm phức tạp khác — và nó đã xảy ra ở hàng trăm nghìn người, ngay cả khi không có DNA của cha mẹ họ.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Hầu hết các nghiên cứu di truyền đều giả định một mô hình đơn giản: tác động của một biến thể chỉ phụ thuộc vào số lượng bản sao của nó mà bạn có (0, 1 hoặc 2) — và không quan trọng bạn thừa hưởng những bản sao đó từ ai. Nhưng đôi khi tự nhiên lại chơi một trò chơi tinh tế hơn. Theo giả thuyết "xung đột của cha mẹ" trong quá trình tiến hóa, các alen của cha có nhiều khả năng "thúc đẩy" con cái phát triển cao hơn và tiêu thụ tài nguyên, trong khi các alen của mẹ có nhiều khả năng bảo tồn chúng. Nếu điều này là đúng, chúng ta sẽ thấy các tác động đối lập của các biến thể "của mẹ" và "của cha" trong các đặc điểm liên quan đến tăng trưởng và trao đổi chất. Cho đến nay, có rất ít dữ liệu thuyết phục về một loạt các đặc điểm: các ngân hàng sinh học có kiểu gen của những người tham gia, nhưng thường không có kiểu gen của bố và mẹ của họ.

Bí quyết chính: Làm thế nào để hiểu được nguồn gốc của một alen mà không cần kiểu gen của cha mẹ

Các tác giả đề xuất một phương pháp tinh tế để "thay thế cha mẹ". Đầu tiên, họ khâu nhiễm sắc thể người vào hai "dải" haplotype dài - thông thường là nửa "trái" và "phải" của bộ gen. Sau đó, họ tìm ra dải nào trong số những dải này thường trùng khớp nhất với một nhóm họ hàng trên dòng họ mẹ hoặc dòng họ cha. Để làm điều này, họ sử dụng:

• sự trùng khớp trên nhiễm sắc thể X ở nam giới và DNA ty thể (luôn là của mẹ) để đánh dấu "phía mẹ";
• thông tin về sự khác biệt giới tính trong bản đồ tái tổ hợp của anh chị em ruột để dán nhãn các vùng là của mẹ hoặc của cha;
• "pha" liên nhiễm sắc thể trên các vùng được chia sẻ với anh em họ đời thứ nhất/thứ hai trong ngân hàng sinh học.

Bằng cách này, họ đã xác định được nguồn gốc cha mẹ của các alen cho 109.385 người tham gia UK Biobank – không có kiểu gen cha mẹ duy nhất. Sau đó, họ xác minh các phát hiện trong Biobank Estonia (tối đa 85.050 người) và nhóm MoBa Na Uy (42.346 trẻ em có cha mẹ).

Chính xác thì bạn đang tìm kiếm cái gì?

Nhóm nghiên cứu đã tiến hành hai lần quét bộ gen lớn:

1. 59 đặc điểm phức tạp (chiều cao, chỉ số khối cơ thể, bệnh tiểu đường loại 2, lipid máu, v.v.) - so sánh mức độ mạnh hơn của từng biến thể nếu được di truyền từ mẹ so với từ cha.
2. >14.000 pQTL - ảnh hưởng di truyền đến mức protein trong máu.

Mục tiêu: tìm ra những khu vực mà bản sao của "mẹ" và "bố" tạo ra những hiệu ứng khác nhau, thậm chí là đối lập nhau.

Kết quả chính

• Hơn 30 tín hiệu POE mạnh mẽ đã được tìm thấy trên các đặc điểm và protein, với tỷ lệ đáng kể trong tăng trưởng/IGF-1 và chuyển hóa (ví dụ, bệnh tiểu đường loại 2 và triglyceride). Ở hơn một phần ba số locus, tác động của các alen "mẹ" và "cha" diễn ra theo hướng ngược nhau, đúng như dự đoán của giả thuyết xung đột.
• Quá trình xác thực diễn ra ấn tượng: ≈87% các mối liên kết được thử nghiệm đã được xác nhận trong các nhóm độc lập.
• Phương pháp không có cha mẹ có thể mở rộng đến các ngân hàng sinh học: phương pháp này tăng mẫu của Ngân hàng sinh học Vương quốc Anh lên khoảng 109.000 người và khi kết hợp với các lần lặp lại, đã đưa ra kết quả phân tích lên tới 236.781 người tham gia.

Điều này có ý nghĩa gì trong thực tế?

• Di truyền y học. Đối với một số đặc điểm, dự đoán từ các mô hình đa gen có thể được cải thiện bằng cách xem xét alen đó được di truyền từ ai. Hãy tưởng tượng hai người có biến thể giống hệt nhau, nhưng một người nhận "nguy cơ" từ mẹ, người kia nhận từ cha. Nguy cơ thực tế của họ có thể khác nhau, đặc biệt là đối với kiểu hình chuyển hóa.
• Sinh học phát triển. Trong dữ liệu thực tế ở người, chúng ta thấy dấu hiệu của một "cuộc thương lượng" tiến hóa lâu dài giữa các chiến lược của cha mẹ: tăng trưởng, năng lượng, dự trữ. Đây không chỉ là sự in dấu "sách giáo khoa"; một số POE xuất hiện bên ngoài các cụm in dấu cổ điển, điều này gợi ý về các cơ chế bổ sung (điều chỉnh trạng thái xuất thần, ảnh hưởng của môi trường, sự nuôi dạy của cha mẹ).
• Ngân hàng sinh học và dịch tễ học. Các công cụ đã xuất hiện để tìm hiểu POE trong các tập dữ liệu lớn, nơi không có sẵn kiểu gen gia đình. Điều này mở đường cho việc đánh giá lại các tín hiệu GWAS đã biết từ góc độ ảnh hưởng của mẹ/cha.

Tuyên bố miễn trừ trách nhiệm quan trọng

• Mặc dù một phần của POE được giải thích bằng dấu ấn, nhưng không phải tất cả - các kênh môi trường (sự chăm sóc của cha mẹ, các yếu tố trong tử cung) cũng có thể được giải thích. Rất khó để phân biệt hoàn toàn chúng ngay cả với các phương pháp mới.
• Các hiệu ứng, giống như trong GWAS thông thường, có quy mô nhỏ: chúng là những nét vẽ trong bức tranh đa gen, chứ không phải là "sự thay đổi số phận".
• Phương pháp này đòi hỏi phải phân giai đoạn chất lượng tốt và số lượng họ hàng đủ lớn trong cơ sở dữ liệu; ở những quần thể có ngân hàng sinh học nhỏ hơn, việc "gắn nhãn" cha mẹ có thể khó khăn hơn.

Tiếp theo là gì?

Tích hợp POE vào các nguy cơ đa gen đối với các bệnh cụ thể (đái tháo đường týp 2, rối loạn lipid máu) và kiểm tra xem liệu điều này có cải thiện phân tầng nguy cơ trong lâm sàng hay không. 2) Liên hệ các vị trí POE với bản đồ in dấu, methyl hóa và biểu hiện đặc hiệu mô để hiểu cơ chế. 3) Mở rộng phương pháp tiếp cận sang các quần thể đa dạng hơn, nơi các kiểu mẫu liên quan và tần suất alen khác nhau.

Phần kết luận

Nghiên cứu này chứng minh một cách thuyết phục rằng trong di truyền học người, không chỉ tập hợp các alen mới là yếu tố quan trọng, mà nguồn gốc của chúng cũng quan trọng không kém. Đối với một số đặc điểm chính, từ chiều cao đến chuyển hóa lipid, nguồn gốc của cha mẹ thực sự thay đổi phương trình. Và giờ đây, chúng ta có một phương pháp toàn diện để giải thích điều này — ngay cả khi không tìm thấy kiểu gen của cha mẹ.