Hệ thống miễn dịch của trẻ em 'học' cách nhận biết liên cầu khuẩn nhóm A như thế nào—và ý nghĩa của nó đối với vắc-xin trong tương lai

Streptococcus pyogenes – loại liên cầu khuẩn nhóm A đã đề cập ở trên – dường như là một người bạn đồng hành vô hại của bệnh cảm lạnh, nhưng nó lại là nguyên nhân gây viêm amidan, chốc lở (viêm da mủ), sốt ban đỏ và, trong những trường hợp nghiêm trọng, bệnh thấp tim. Nó liên quan đến khoảng nửa triệu ca tử vong mỗi năm, với gánh nặng chính rơi vào các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình. Một loại vắc-xin có thể thay đổi hoàn toàn tình hình, nhưng vẫn còn một câu hỏi cơ bản: cơ chế phòng vệ tự nhiên nào được hình thành ở người, và vi khuẩn này đang "nhắm mục tiêu" vào điều gì?

Một nhóm các nhà nghiên cứu ở Gambia đã trả lời câu hỏi này theo cách "sống động" nhất có thể: họ đã quan sát các gia đình trong một năm, thường xuyên lấy mẫu dịch họng và da, cũng như xét nghiệm máu - từ trẻ sơ sinh đến người cao tuổi. Kết quả là một "bộ phim" hiếm hoi, chi tiết về cách miễn dịch dịch thể (kháng thể) được hình thành ở người khi họ tiếp xúc với vi khuẩn, và loại kháng thể nào liên quan đến khả năng bảo vệ thực sự chống lại các đợt nhiễm trùng mới. Nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Nature Medicine.

Chính xác thì nghiên cứu những gì?

Các nhà khoa học đã nghiên cứu kháng thể đối với hai loại vi khuẩn mục tiêu:

1. Kháng nguyên được bảo tồn là vùng chung của nhiều chủng:

• SLO (streptolysin O): một chất độc phá hủy tế bào máu.
• SpyCEP: Một loại enzyme “cắt” các phân tử tín hiệu (như IL-8), ngăn chặn các tế bào miễn dịch đến vị trí nhiễm trùng.
• SpyAD: Một loại protein đa chức năng quan trọng cho quá trình bám dính và phân chia của vi khuẩn.
• GAC: nhóm carbohydrate trên bề mặt của liên cầu khuẩn.

Ngoài ra, DNaseB được đo thường xuyên như một “dấu hiệu” cho thấy có tiếp xúc gần đây với vi khuẩn.

2. Protein M là protein "sinh miễn dịch" mạnh nhất trên bề mặt của S. pyogenes. Tính đặc hiệu của protein này rất khác nhau tùy theo chủng (có hàng trăm chủng, do đó có tên gọi là "loại emm"). Kháng thể kháng protein M thường đặc hiệu với từng chủng: chúng tấn công rất tốt vào chủng "của chúng", nhưng lại kém hơn ở các chủng khác.

Đồng thời, các xét nghiệm chức năng đã được thực hiện: liệu huyết thanh có hàm lượng kháng thể cao có thực sự có tác dụng gì không - ngăn chặn độc tố, can thiệp vào enzym, giúp tế bào miễn dịch “ăn” vi khuẩn.

Thiết kế: từ bệnh viện phụ sản đến sân

• Nhóm mẹ - con (94 cặp): máu mẹ và máu dây rốn khi sinh, sau đó là một số thời điểm trong năm đầu đời của trẻ.
• Hộ gia đình (SpyCATS): 442 người trong 44 gia đình, thăm khám hàng tháng và khám đột xuất để phát hiện triệu chứng. Trong hơn 13 tháng: 108 đợt bệnh (chủ yếu là viêm mủ da) và 90 đợt mang mầm bệnh (có vi khuẩn, không triệu chứng).

Điều này rất quan trọng: ở Gambia, bệnh viêm da mủ và bệnh mang thai không phải là hiếm, trẻ em thường tiếp xúc với các chủng bệnh khác nhau từ khá sớm.

Thú vị nhất - từng điểm một

1) Kháng thể của mẹ có mặt... và nhanh chóng biến mất

Qua nhau thai, trẻ sơ sinh nhận được mức IgG khá tốt đối với SLO/SpyAD/SpyCEP (tệ hơn nữa là đối với carbohydrate GAC). Tuy nhiên, trong những tháng đầu đời, các kháng thể này giảm dần. Đến 9–11 tháng tuổi, cứ khoảng bốn trẻ (23%) thì có một trẻ có “bước nhảy” huyết thanh - một dấu hiệu chắc chắn cho thấy trẻ lần đầu tiếp xúc với vi khuẩn và bắt đầu hình thành cơ chế bảo vệ của riêng mình.

2) Sự gia tăng kháng thể mạnh nhất ở trẻ em <2 tuổi

Và đây là sau bất kỳ sự kiện nào: viêm amidan, viêm mủ da và thậm chí cả nhiễm trùng không triệu chứng - cả ở hầu họng và trên da. Điều này hợp lý: thanh "cơ sở" càng thấp, "sóng" càng cao sau khi gặp kháng nguyên.

3) Phát hiện chính: Nồng độ kháng thể cao đối với SLO, SpyAD và SpyCEP có liên quan đến nguy cơ mắc các biến cố mới thấp hơn

Các tác giả đã cẩn thận chứng minh rằng nếu nồng độ IgG đối với ba kháng nguyên bảo tồn này vượt quá một ngưỡng nhất định, khả năng xuất hiện một đợt nhiễm trùng được xác nhận bằng nuôi cấy (bệnh hoặc mang mầm bệnh) trong những tuần tới sẽ thấp hơn. Và hiệu ứng này vẫn tồn tại ngay cả khi chúng tôi tính đến tuổi tác, giới tính, quy mô gia đình và… nồng độ kháng thể đối với protein M.

Bản dịch sang tiếng Việt: kháng thể nhắm vào các mục tiêu chung của các chủng virus không chỉ là một biểu đồ đẹp mắt. Chúng thực sự liên quan đến khả năng bảo vệ thiết thực.

Hơn nữa, nếu nhiều kháng thể này cùng lúc có nồng độ cao, khả năng bảo vệ sẽ mạnh hơn - giống như nhiều lớp áo giáp.

4) Những kháng thể này có thực sự “có tác dụng” không?

Có. Khi nồng độ IgG "liên kết" cao hơn:

• huyết thanh có tác dụng tốt hơn trong việc ức chế tan máu từ độc tố SLO,
• can thiệp mạnh hơn vào khả năng "cắt" IL-8 của enzyme SpyCEP,
• tăng đáng kể quá trình thực bào opsonicytosis (các tế bào miễn dịch dễ dàng được “đóng gói” mục tiêu hơn) - cả với các hạt và với toàn bộ vi khuẩn emm1.

5) Còn kháng thể chống lại protein M thì sao?

Chúng cũng phát triển sau các sự kiện - nhưng, đúng như dự đoán, mạnh hơn đối với loại "của chúng" (đồng loại), yếu hơn đối với "họ hàng" trong cụm, và hầu như không có đối với "người lạ". Các kháng thể "liên quan đến cụm" cao hơn đối với protein M cũng có liên quan đến việc giảm nguy cơ. Tuy nhiên - và điều này rất quan trọng - ngay cả khi tính đến kháng thể anti-M, mối liên hệ giữa khả năng bảo vệ với kháng thể SLO/SpyAD/SpyCEP vẫn độc lập.

Tại sao đây là một bước tiến lớn đối với vắc-xin

Có hai chiến lược chính:

• Vắc-xin đa giá trên protein M: tạo ra một "hỗn hợp" các loại vắc-xin phòng ngừa phổ biến nhất và hy vọng có được khả năng bảo vệ chéo trong các "cụm". Vấn đề là ở các quốc gia như Gambia, các chủng vi-rút rất đa dạng, và rất khó để "lọt vào hàng đầu".
• Vắc-xin cho các kháng nguyên bảo tồn (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, v.v.): về mặt lý thuyết là “vắc-xin phòng ngừa rộng” chống lại nhiều chủng.

Điểm mới của nghiên cứu này là nó đã được chứng minh trong thực tế: nồng độ kháng thể cao đối với SLO/SpyAD/SpyCEP có tác dụng bảo vệ. Không chỉ ở chuột và trong ống nghiệm. Đây là một lập luận nghiêm túc ủng hộ việc đưa các mục tiêu này vào các loại vắc-xin tiềm năng, đặc biệt là đối với các khu vực có "vườn thú" đa dạng các loại virus emm.

Khi nào nên tiêm vắc-xin?

Dữ liệu cho thấy hai kịch bản:

• Sớm: Đến 11 tháng tuổi, một tỷ lệ đáng kể trẻ em đã quen với liên cầu khuẩn, và đến 2 tuổi, hệ thống miễn dịch đang "điều chỉnh" mạnh mẽ. Tiêm chủng sớm có thể ngăn chặn các đợt tái phát ban đầu và tái phát, vốn có thể "kích hoạt" các hậu quả tự miễn dịch nguy hiểm (thấp khớp).
• Và sau này nó hữu ích: ngay cả thanh thiếu niên và người lớn cũng không có kháng thể với kháng nguyên bảo tồn “ở mức độ”, do đó tác dụng tăng cường của vắc-xin cũng không phải là thừa.

Chiến lược cụ thể theo từng độ tuổi nên được xác định thông qua các thử nghiệm lâm sàng và mô hình gánh nặng bệnh tật.

Thế còn bệnh viêm mủ da và viêm amidan thì sao?

Các nhà nghiên cứu nhận thấy tín hiệu bảo vệ mạnh nhất đối với sự mang mầm bệnh ở hầu. Đối với các trường hợp viêm da, sự tác động của môi trường (vi chấn thương trên da, vệ sinh, nhiệt độ/độ ẩm) có thể "làm giảm" vai trò của kháng thể. Điều này rất quan trọng đối với việc lập kế hoạch thử nghiệm: các kết cục là viêm họng và viêm mủ da, nhưng không nên kỳ vọng vào hiệu ứng tương tự.

Những hạn chế để không đánh giá quá cao

• Phương pháp nuôi cấy này kém nhạy hơn PCR: một số trường hợp có thể bị bỏ sót.
• Khoảng thời gian thăm khám hàng tháng không thể bắt kịp những đợt bùng phát ngắn ngủi.
• Các xét nghiệm đối với một số M-peptide có độ đặc hiệu hạn chế (các tác giả đã thực hiện các xét nghiệm nhạy cảm để giải thích điều này).
• Không có đủ sức mạnh để tách biệt “ngưỡng bảo vệ” đối với bệnh tật và trạng thái của người mang bệnh.

Tuy nhiên, những phát hiện này rất đáng tin cậy vì:

• phân tích được thực hiện tại nhiều thời điểm trong suốt năm,
• các xét nghiệm chức năng đã được sử dụng (không chỉ "kháng thể Indiax"),
• Độ tuổi, giới tính, quy mô gia đình và mức độ kháng thể anti-M đều được tính đến.

Tiếp theo là gì?

• Thử nghiệm vắc-xin SLO/SpyAD/SpyCEP (và có thể là GAC) ở các quốc gia có gánh nặng bệnh tật cao – bao gồm cả trẻ em dưới 2 tuổi.
• Chuẩn hóa các xét nghiệm huyết thanh để có thể so sánh 'ngưỡng bảo vệ' giữa các trung tâm.
• Quan sát nhóm bệnh nhân dài hơn để hiểu rõ thời gian bảo vệ và mối liên hệ của nó với các điểm cuối lâm sàng cụ thể (đau thắt ngực, viêm mủ da, thấp khớp).

Điều chính trong một đoạn văn

Trong môi trường lưu hành cao, trẻ em tiếp xúc với liên cầu khuẩn A rất sớm và thường xuyên. Phản ứng kháng thể mạnh nhất xảy ra ở trẻ sơ sinh dưới 2 tuổi. Nồng độ kháng thể cao đối với SLO, SpyAD và SpyCEP ở người có liên quan đến nguy cơ thấp hơn mắc các đợt nhiễm trùng mới, và các kháng thể này đang hoạt động về mặt chức năng. Đây là một lập luận mạnh mẽ cho các chiến lược vắc-xin nhắm vào các kháng nguyên bảo tồn (ngoài protein M) và việc cân nhắc tiêm chủng sớm.