Công nghệ phân tử mới nhắm vào khối u và 'làm im lặng' hai gen gây ung thư khó điều trị

Các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Toàn diện Lineberger thuộc Đại học North Carolina đã phát triển một phân tử "hai trong một" có thể đồng thời vô hiệu hóa hai gen ung thư cực kỳ khó nhắm mục tiêu, KRAS và MYC, và trực tiếp đưa thuốc đến các khối u biểu hiện các gen này. Bước tiến này đặc biệt hứa hẹn trong việc điều trị các loại ung thư vốn khó điều trị từ trước đến nay.

Công nghệ mới này sử dụng một thành phần độc đáo gồm các phân tử can thiệp RNA ngược (RNAi) đã chứng minh khả năng đồng thời làm bất hoạt gen KRAS đột biến và gen MYC biểu hiện quá mức. Can thiệp RNA là một quá trình tế bào trong đó các RNA can thiệp nhỏ (siRNA) chọn lọc tắt, hay còn gọi là "làm bất hoạt", các gen đột biến. Việc đồng thời làm bất hoạt dẫn đến cải thiện khả năng ức chế khả năng sống của tế bào ung thư lên đến 40 lần so với việc sử dụng từng siRNA riêng lẻ.

Kết quả xét nghiệm đã được công bố trên Tạp chí Nghiên cứu Lâm sàng.

"Việc nhắm mục tiêu đồng thời hai oncogen cũng giống như tấn công hai gót chân Achilles của ung thư cùng một lúc, điều này có tiềm năng rất lớn", Tiến sĩ Y khoa Chad W. Pecot, tác giả liên lạc của bài báo và giáo sư y khoa tại Trường Y UNC, cho biết. "Phân tử nghịch đảo của chúng tôi là bằng chứng về khái niệm làm im lặng kép gen KRAS và MYC trong ung thư và là một chiến lược phân tử sáng tạo để đồng thời nhắm mục tiêu không chỉ hai gen này mà còn bất kỳ hai gen nào bạn chọn, một chiến lược đầy hứa hẹn."

KRAS và MYC đột biến có thể cùng nhau thúc đẩy và duy trì sự tiến triển ác tính của khối u thông qua nhiều cơ chế, bao gồm kích thích viêm, kích hoạt các con đường sống còn của tế bào ung thư và ngăn chặn tế bào chết.

Đột biến KRAS hiện diện trong gần 25% tất cả các bệnh ác tính ở người và phổ biến ở một số loại ung thư phổ biến nhất. MYC cũng được coi là một oncogen quan trọng và bị rối loạn chức năng ở khoảng 50–70% các loại ung thư. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc bất hoạt MYC có thể ức chế đáng kể sự tiến triển của khối u, khiến nó trở thành một mục tiêu điều trị rất hấp dẫn.

“MYC dường như cũng quan trọng gần bằng KRAS, nhưng chưa có loại thuốc nào thành công nhắm vào MYC,” Pecot, đồng lãnh đạo Chương trình Liệu pháp Ung thư Lineberger và giám đốc Trung tâm Khám phá RNA tại UNC, cho biết. “Nghiên cứu của chúng tôi là một trong những nghiên cứu đầu tiên mô tả sâu sắc ý nghĩa điều trị của việc nhắm mục tiêu đồng thời cả hai gen. Chúng tôi cũng đã tạo ra phân tử 'hai trong một' đầu tiên có thể ức chế cả KRAS và MYC.”

Vì hầu hết các loại ung thư đều phụ thuộc vào nhiều đột biến gen, hay còn gọi là các tác nhân, để tồn tại, công nghệ này đặc biệt có giá trị trong việc nhắm mục tiêu đồng thời hai tác nhân chính. Nó có tiềm năng đặc biệt khi cả hai mục tiêu, như MYC và KRAS, đều rất quan trọng đối với khả năng sống sót của tế bào ung thư nhưng trước đây lại khó nhắm mục tiêu bằng thuốc. Pecot lưu ý rằng các đặc điểm thiết kế độc đáo cho phép chúng ta có thể nghĩ đến việc vô hiệu hóa ba mục tiêu cùng lúc. "Khả năng là vô tận", ông nói.

Khám phá này dựa trên một kết quả liên quan từ phòng thí nghiệm của Pecot, được công bố vào tháng 6 trên tạp chí Cancer Cell, mô tả cơ chế nhắm mục tiêu thuốc vào một biến thể cụ thể của KRAS, được gọi là KRAS G12V. Giờ đây, Pecot và các cộng sự đã phát triển một phân tử RNAi có thể ức chế tất cả các đột biến KRAS được tìm thấy trong ung thư.

Mặc dù phương pháp tiếp cận rộng hơn này ít đặc hiệu hơn phương pháp trước đây nhắm vào gen KRAS G12V, nhưng nó có tiềm năng điều trị cho nhóm bệnh nhân lớn hơn nhiều, bao gồm cả những người có đột biến KRAS phổ biến nhất được tìm thấy trong ung thư phổi, đại tràng và tuyến tụy. Theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, tổng cộng các loại ung thư này sẽ chiếm gần nửa triệu ca mắc mới tại Hoa Kỳ trong năm nay.

“Nhìn chung, đây là một ví dụ tuyệt vời khác về liệu pháp RNA đang được phát triển tại UNC thông qua Trung tâm Khám phá RNA,” Pecot nói. “Những tiến bộ này có thể mang lại hy vọng thực sự cho bệnh nhân ung thư liên quan đến KRAS.”