Cơ chế đầu tiên gây suy giảm nhận thức ở bệnh tâm thần phân liệt được phát hiện

Câu chuyện kinh điển về bệnh tâm thần phân liệt là "nơ-ron và khớp thần kinh". Nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy chất trắng cũng bị ảnh hưởng, nghĩa là các tế bào ít nhánh, các tế bào tạo myelin cho sợi trục và hỗ trợ quá trình chuyển hóa của nơ-ron. Các nhà nghiên cứu từ Munich và các đồng nghiệp đã tiếp cận vấn đề "từ cả hai phía": một mặt, họ nuôi cấy các tế bào ít nhánh và tiền thân của chúng từ các tế bào đa năng cảm ứng của người (hiPSC) và xem xét nguy cơ di truyền của bệnh tâm thần phân liệt ảnh hưởng đến chúng như thế nào. Mặt khác, họ đã thành lập một nhóm lâm sàng "dịch mã" và chọn bệnh nhân dựa trên các dấu hiệu MRI của các rối loạn chất trắng. Kết quả, nói một cách đơn giản: di truyền của bệnh tâm thần phân liệt có liên quan đến các rối loạn của chương trình tế bào ít nhánh, và ở những bệnh nhân có chất trắng "xấu", các tế bào ít nhánh iPSC của họ đã được nuôi cấy trông và hoạt động khác - phân nhánh nhiều hơn và có chương trình truyền tín hiệu/tăng sinh bị thay đổi.

Bối cảnh của nghiên cứu

Trong một thời gian dài, bệnh tâm thần phân liệt chủ yếu được coi là một rối loạn "neuron-synaptic". Tuy nhiên, các dự án MRI quy mô lớn đã chỉ ra rằng bệnh nhân bị suy giảm chất trắng lan rộng - mô hình MRI khuếch tán (giảm FA, tăng RD) được giải thích tốt nhất bằng các rối loạn myelin hóa. Điều này cũng quan trọng về mặt thời gian: sự hình thành tích cực của chất trắng diễn ra từ thời thơ ấu đến tuổi vị thành niên và kết thúc ở tuổi trưởng thành - đúng vào thời điểm hầu hết mọi người bắt đầu xuất hiện các triệu chứng. Điều này có nghĩa là không chỉ các tế bào thần kinh mà cả các tế bào ít nhánh (OL), các tế bào "myelinator", quyết định tốc độ dẫn truyền và tính nhất quán của mạng lưới, cũng có thể tham gia vào quá trình sinh bệnh.

Quan điểm này được củng cố bởi các nghiên cứu sau tử vong và các nghiên cứu "omics" bổ sung: trong bệnh tâm thần phân liệt, sự giảm số lượng OL, sự thay đổi biểu hiện gen "myelin", những thay đổi về hình thái, và thậm chí cả sự mất cân bằng lipid myelin đều được mô tả; và sự thiếu hụt myelin có liên quan đến suy giảm nhận thức và quá trình xử lý thông tin chậm hơn. Nói cách khác, một phần của hội chứng có thể xuất phát từ "đầu trắng" - thông qua khiếm khuyết trong việc hỗ trợ tế bào ít sợi nhánh và sự myelin hóa các đường dẫn truyền.

Về mặt di truyền, tâm thần phân liệt là một rối loạn đa gen với hệ số di truyền cao. Các phân tích GWAS ban đầu đã tìm thấy sự phong phú lớn nhất trong các tập hợp tế bào thần kinh, nhưng ngày càng có nhiều dữ liệu chỉ ra sự đóng góp của dòng oligodendro. Câu hỏi then chốt được đặt ra: nó là thứ phát sau tế bào thần kinh hay là một phần tự chủ của tế bào? Rất khó để kiểm tra điều này trên mô người sống, vì vậy các mô hình iPSC với sự biệt hóa mục tiêu thành tiền chất và OL trưởng thành được sử dụng (bao gồm các giao thức tăng tốc với biểu hiện quá mức SOX10/OLIG2/NKX6.2, được gọi là phương pháp SON). Những hệ thống như vậy cho phép chúng ta trực tiếp thấy được rủi ro di truyền "gây ra" như thế nào đối với chương trình OL.

Một bài báo mới trên tạp chí Translational Psychiatry đã lấp đầy những khoảng trống này: các tác giả cho thấy các dấu hiệu phiên mã iPSC-OL/OPC được làm giàu trong các mối liên hệ GWAS của bệnh tâm thần phân liệt, và ở những bệnh nhân được chọn trước cho các bất thường rõ rệt về chất trắng trên DTI, iPSC-OL của họ trong nuôi cấy biểu hiện hình thái phân nhánh cao và các con đường truyền tín hiệu/tăng sinh bị gián đoạn. Thiết kế này vừa ủng hộ sự đóng góp tự chủ của tế bào của OL vừa gợi ý một cách tiếp cận thực tế: phân tầng các phân nhóm bệnh nhân theo DTI/chất trắng và kiểm tra các can thiệp "tâm myelin" chính xác ở vị trí trục oligodendrocyte dễ bị tổn thương nhất.

Điều này đã được thử nghiệm như thế nào?

Các tác giả đã so sánh các bản sao mã của các tế bào oligodendrocytes/OPCs hiPSC của họ với dữ liệu tế bào đơn từ mô người sau khi chết và tạo ra các bộ gen theo các giai đoạn biệt hóa; sau đó, họ thực hiện làm giàu cạnh tranh bằng cách sử dụng thống kê GWAS gộp của bệnh tâm thần phân liệt (công cụ MAGMA). Song song đó, MRI tensor khuếch tán đã được thực hiện trong một nhóm lâm sàng (N = 112) gồm những người mắc bệnh tâm thần phân liệt và những người đối chứng khỏe mạnh, và những người tham gia được phân tầng theo mức độ suy giảm chất trắng bằng cách sử dụng các thông số DTI; các tế bào da/máu được lấy từ nhóm phụ bị suy giảm nghiêm trọng, được lập trình lại thành hiPSCs và biệt hóa thành các tế bào oligodendrocytes (bệnh nhân N = 8, đối chứng N = 7). Hình thái (phân nhánh, chiều dài nhánh, số lượng hạch) và bản sao mã đã được đánh giá trong các tế bào "cá nhân hóa" này.

Những phát hiện chính

• Dấu hiệu oligodendrocytic được làm giàu trong di truyền bệnh tâm thần phân liệt. Hồ sơ hiPSC-OPC/OL có mối tương quan tốt với dữ liệu tử thi của con người và bộ gen của chúng cho thấy sự làm giàu đáng kể trong các mối liên hệ GWAS của bệnh tâm thần phân liệt, cho thấy sự đóng góp tự chủ của dòng oligodendroline.
• Hình thái của OL "trưởng thành" ở bệnh nhân bị thay đổi. Ở iPSC-OL từ nhóm tâm thần phân liệt, các tác giả nhận thấy tổng chiều dài các nhánh tăng lên và số lượng "khớp nối" - tức là phân nhánh nhiều hơn so với nhóm đối chứng.
• Tín hiệu và sự tăng sinh bị "tắt". Phân tích phiên mã cho thấy sự rối loạn trong các con đường truyền tín hiệu và phân chia của tế bào ít sợi nhánh, điều này kết hợp một cách hợp lý với những thay đổi về hình thái.
• Kết nối não bộ trong cơ thể sống. Chiến lược lựa chọn thông qua DTI-chất trắng (rối loạn dẫn truyền rộng, nhiều khả năng là do myelin) đã giúp phát hiện chính xác những bệnh nhân có thành phần "oligo" rõ rệt nhất - và đặc điểm này đã được "chuyển" sang đĩa Petri.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Tâm thần phân liệt là bệnh đa gen, và nguy cơ di truyền từ lâu dường như gần như hoàn toàn thuộc về "tế bào thần kinh". Nghiên cứu này bổ sung thêm mắt xích còn thiếu: một phần nguy cơ biểu hiện trực tiếp ở các tế bào ít sợi nhánh và không chỉ giới hạn ở các hậu quả thứ phát của rối loạn chức năng thần kinh. Ý nghĩa thực tiễn có hai mặt. Thứ nhất, các phương pháp tiếp cận lấy myelin làm trung tâm (điều hòa sự trưởng thành của tế bào ít sợi nhánh, tái tạo myelin) có được chỗ đứng sinh học vững chắc hơn, đặc biệt đối với các triệu chứng xử lý thông tin và suy giảm nhận thức, vốn có liên quan chặt chẽ với chất trắng. Thứ hai, phân tầng bằng DTI có thể giúp xác định một phân nhóm bệnh nhân mà trục tế bào ít sợi nhánh là chìa khóa, và ở những bệnh nhân này, các can thiệp có mục tiêu có thể được thử nghiệm.

Có gì mới trong các phương pháp và tại sao bạn có thể tin tưởng chúng

Nhóm nghiên cứu đã dựa trên một giao thức đã được xác thực về biệt hóa oligodendrocyte “tăng tốc” của các tế bào gốc đa nhánh biểu hiện quá mức SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) và cẩn thận đối chiếu dữ liệu “tế bào” với hồ sơ tử vong của người, tránh những sai sót thường gặp (làm mờ biến thiên trong quá trình tích hợp quá mức, hiệu chỉnh thận trọng cho nhiều phép so sánh). Quan trọng là, phần lâm sàng không chỉ giới hạn ở chẩn đoán: phương pháp DTI cho phép “gắn kết” các kiểu hình tế bào với các đặc điểm riêng lẻ của chất trắng. Nhìn chung, điều này làm tăng thêm độ tin cậy vào kết luận về thành phần tự chủ của tế bào.

Điều này phù hợp với dữ liệu trước đó như thế nào?

Các nghiên cứu MRI đa trung tâm quy mô lớn đã chỉ ra rằng chất trắng bị phá vỡ rộng rãi trong bệnh tâm thần phân liệt, và cấu hình của các chỉ số DTI gần giống nhất với khiếm khuyết myelin hóa, chính là chức năng mà các OL chịu trách nhiệm. Các nghiên cứu sau tử vong đã phát hiện ra sự giảm số lượng tế bào ít sợi nhánh, những thay đổi trong biểu hiện của các gen "myelin", và những thay đổi hình thái ở các OL. Bài báo mới đã khéo léo "ghép nối" ba cấp độ này - di truyền học, não bộ trong cơ thể sống, và tế bào - thành một dòng nhân quả duy nhất.

Điều này có thể có ý nghĩa gì tiếp theo?

• Các dấu ấn sinh học phân nhóm: Sự kết hợp giữa số liệu DTI với các dấu ấn lưu hành/tế bào của các con đường tế bào ít sợi nhánh có thể tạo thành cơ sở cho việc phân tầng và tiên lượng kết quả nhận thức.
• Những điểm can thiệp mới. Con đường trưởng thành của OL, điều hòa sự phân nhánh và tăng sinh của chúng - những ứng cử viên cho điều chỉnh dược lý và "đi kèm" với phục hồi chức năng nhận thức.
• Nền tảng iPSC để sàng lọc. Mẫu bệnh phẩm cá nhân hóa từ những bệnh nhân mắc chứng rối loạn DTI nổi bật - một nền tảng thử nghiệm thuận tiện để kiểm tra các hợp chất ảnh hưởng đến myelin/phân nhánh/truyền tín hiệu.

Hạn chế

Đây là một nghiên cứu liên kết: nó cho thấy rõ ràng rằng di truyền học của bệnh tâm thần phân liệt có liên quan đến các đặc điểm chức năng của tế bào ít nhánh, nhưng không chứng minh được việc sửa chữa một gen cụ thể sẽ "chữa khỏi" kiểu hình. Tập hợp "tế bào" này nhỏ (8 bệnh nhân/7 đối chứng), và việc lựa chọn DTI, mặc dù thông minh, nhưng lại cho thấy những phát hiện này đại diện cho một phân nhóm có bất thường đáng kể về chất trắng. Cuối cùng, hình thái phân nhánh không phải là thước đo trực tiếp của myelin; cần phải xác nhận ở mức độ dẫn điện và tái tạo myelin.

Tóm lại - ba luận đề

• Nguy cơ di truyền đối với bệnh tâm thần phân liệt tăng cao trong các chương trình gen oligodendrocyte/OPC; sự đóng góp của dòng gen này là tự chủ của tế bào.
• Ở những bệnh nhân có bất thường về chất trắng, các tế bào thần kinh đệm iPSC trong nuôi cấy có hình thái phân nhánh nhiều và các con đường truyền tín hiệu/tăng sinh bị gián đoạn.
• Chiến lược DTI → iPSC-OL cung cấp cơ sở làm việc cho các bài kiểm tra cá nhân hóa và các biện pháp can thiệp có mục tiêu hướng đến quá trình tạo myelin và chức năng nhận thức.

Nguồn: Chang M.-H. và cộng sự. Mô hình iPSC cho thấy mối liên hệ di truyền và những thay đổi hình thái của tế bào ít nhánh trong bệnh tâm thần phân liệt. Translational Psychiatry, ngày 16 tháng 8 năm 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x