Cơ chế chuyển đổi lipoprotein "tốt" thành lipoprotein "xấu" đã được làm sáng tỏ

Các nhà khoa học Mỹ từ Phòng thí nghiệm quốc gia Lawrence Berkeley cuối cùng đã tìm ra cách protein chuyển cholesterol este (CETP) đảm bảo việc chuyển cholesterol từ lipoprotein mật độ cao (HDL ) "tốt" sang lipoprotein mật độ thấp (LDL) "xấu". Điều này mở ra những cách mới để thiết kế các chất ức chế CETP thế hệ tiếp theo an toàn hơn và hiệu quả hơn có thể ngăn ngừa sự phát triển của các bệnh tim mạch.

(1) CETP thâm nhập HDL. (2) Hình thành các lỗ chân lông ở cả hai đầu của CETP. (3) Các lỗ chân lông ghép với một khoang trong CETP, tạo thành một kênh để chuyển cholesterol, (4) dẫn đến giảm kích thước HDL. (Minh họa của Gang Ren/Phòng thí nghiệm Berkeley.)

Nhóm đầu tiên ghi lại biểu diễn cấu trúc của tương tác giữa CETP với HDL và LDL do Gan Ren, một chuyên gia về kính hiển vi điện tử và nhà vật lý vật liệu tại Phòng thí nghiệm quốc gia Lawrence Berkeley, dẫn đầu. Bản đồ cấu trúc và phân tích cấu trúc của bà ủng hộ giả thuyết rằng cholesterol được chuyển từ HDL sang LDL qua một đường hầm xuyên qua trung tâm của phân tử CETP.

Theo các nhà nghiên cứu, CETP là một phân tử nhỏ (53 kDa), không đối xứng giống như một quả chuối với miền N-terminal hình nêm và miền C-terminal hình cầu. Các nhà khoa học phát hiện ra rằng đầu N-terminal thâm nhập vào HDL, trong khi đầu C-terminal tương tác với LDL. Phân tích cấu trúc cho phép họ đưa ra giả thuyết rằng tương tác ba này có khả năng tạo ra một lực xoắn các đầu cuối, tạo thành các lỗ ở cả hai đầu của CETP. Đến lượt mình, các lỗ này lại ghép với một khoang trung tâm trong phân tử CETP, tạo thành một đường hầm đóng vai trò như một loại ống dẫn nước để cholesterol di chuyển từ HDL.

Kết quả nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Nature Chemical Biology.

Các bệnh tim mạch (chủ yếu là xơ vữa động mạch) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong sớm ở Hoa Kỳ và trên toàn thế giới. Về phần mình, nồng độ LDL-cholesterol tăng cao và/hoặc nồng độ HDL-cholesterol giảm trong huyết tương là những yếu tố nguy cơ chính dẫn đến suy tim. Đó là lý do tại sao việc phát triển các chất ức chế CETP hiệu quả đã trở thành một phương pháp tiếp cận dược lý rất phổ biến để điều trị các bệnh tim mạch. Tuy nhiên, mặc dù CETP được quan tâm nhiều nhất trên lâm sàng, cho đến nay người ta vẫn biết rất ít về cơ chế chuyển cholesterol giữa các lipoprotein. Ngay cả cách CETP liên kết chính xác với các lipoprotein này vẫn chưa rõ ràng.

Ông Ren giải thích rằng rất khó để nghiên cứu cơ chế của CETP bằng các phương pháp chụp ảnh cấu trúc tiêu chuẩn, vì các tương tác với CETP làm thay đổi kích thước, hình dạng và thậm chí cả thành phần của lipoprotein, đặc biệt là HDL. Nhóm của ông đã có thể đạt được điều này bằng một phương pháp gọi là kính hiển vi điện tử tương phản âm, một giao thức được tối ưu hóa mà ông và các đồng nghiệp đã phát triển để chụp ảnh cách CETP tương tác với các hạt hình cầu của HDL và LDL. Một kỹ thuật đặc biệt để xử lý các hình ảnh thu được đã giúp tạo ra một bản tái tạo ba chiều của phân tử CETP và chất cộng hợp CETP-HDL. Việc mô hình hóa động lực học của hệ thống giúp tính toán được độ di động phân tử của CETP và dự đoán những thay đổi liên quan đến quá trình chuyển cholesterol.

Theo Gan Ren, mô hình được tạo ra phác thảo cơ chế mà quá trình chuyển cholesterol diễn ra. Đây thực sự là một bước quan trọng hướng tới thiết kế hợp lý các chất ức chế CETP thế hệ tiếp theo để điều trị các bệnh tim mạch.