Cholesterol màng: mục tiêu mới trong điều trị ung thư đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng (CRC) thường liên quan đến đột biến gen ức chế APC, dẫn đến kích hoạt tín hiệu Wnt không kiểm soát và sự phát triển của khối u. Trong một bài đánh giá mới trên tạp chí Trends in Pharmacological Sciences, Cho và cộng sự đã trình bày chi tiết cách khiếm khuyết APC dẫn đến sự tích tụ cholesterol tự do trên màng tế bào, làm thay đổi các đặc tính lý hóa của lớp kép lipid, từ đó tăng cường tín hiệu Wnt thông qua chất trung gian chính Dishevelled (Dvl) và chất phiên mã β-catenin.

Chuyện gì xảy ra ở cấp độ màng?

1. Điều hòa cholesterol bằng APC

   • APC bình thường tham gia vào quá trình nội bào và sử dụng cholesterol màng, duy trì mức tối ưu của nó.

   • Khi APC đột biến, quá trình kiểm soát này bị phá vỡ và lượng cholesterol tự do dư thừa sẽ tụ lại ở một số vùng trên màng.

2. Niêm phong màng và định vị Dvl

   • Tỷ lệ cholesterol tăng lên làm cho màng cứng hơn và thúc đẩy sự tập trung các vùng vi mô nơi có các vị trí liên kết với thụ thể Wnt.

   • Dvl, một bộ điều hợp trung tâm trong con đường Wnt, liên kết chặt chẽ với các miền này, giúp tăng cường tín hiệu của nó tới β-catenin.

3. Chuyển hóa được kích hoạt

   • Sự kích hoạt Dvl lâu dài làm tăng nồng độ β-catenin trong tế bào chất, sự chuyển dịch của nó vào nhân và sự khởi đầu của phiên mã tăng sinh, kích thích sự phát triển và sống sót của tế bào ung thư.

Bằng chứng thực nghiệm và chiến lược điều trị

• Các cơ quan và dòng tế bào: Khi được xử lý bằng các chất phối tử bán cholesterol hoặc chất ổn định màng cụ thể, chúng tôi quan sát thấy sự giảm tập hợp Dvl, giảm hoạt động β-catenin và ức chế sự phát triển của cơ quan CRC.
• Mô hình chuột: Việc sử dụng thuốc toàn thân hoặc tại chỗ để đẩy cholesterol ra khỏi các vi miền màng làm chậm 40–60% sự tiến triển của khối u mà không gây độc tính đáng kể cho các mô bình thường.

Lợi ích của phương pháp tiếp cận mới

1. Thay vì nhắm trực tiếp vào β-catenin
   , các oncoprotein nội bào phổ biến nhưng khó tiếp cận sẽ được thay thế bằng cholesterol màng, một mục tiêu dễ tiếp cận hơn.

2. Tính chọn lọc cao
   - do đưa thuốc vào cơ thể tại chỗ (hydrogel, liposome) nên có thể hạn chế tác dụng của thuốc tại vùng khối u, tránh tác dụng toàn thân.

3. Định vị lại
   - Nhiều hợp chất giống statin và ổn định màng đã được chấp thuận cho các chỉ định khác và có thể được thử nghiệm nhanh chóng tại phòng khám CRC.

Trích dẫn của tác giả

A. Erazo-Oliveras, tác giả chính của bài đánh giá, giải thích: “Việc mất APC không chỉ là một sai lầm về mặt phân tử ở thời thơ ấu của con đường Wnt mà còn là một hiện tượng của màng: lượng cholesterol tự do dư thừa làm tăng độ cứng của lớp kép lipid và tăng cường hoạt hóa tại chỗ của Dvl”.

V. Cho cho biết thêm: “Việc nhắm mục tiêu vào cholesterol màng mở ra một hướng đi mới cho liệu pháp điều trị chính xác bệnh ung thư đại trực tràng (CRC): việc can thiệp vào thành phần màng dễ hơn nhiều so với việc tìm kiếm lõi β-catenin”.

Các bước tiếp theo

• Thử nghiệm lâm sàng: giai đoạn I/II cho thuốc điều biến cholesterol kết hợp với hóa trị liệu và liệu pháp miễn dịch.
• Cá nhân hóa điều trị: phân tầng bệnh nhân theo đột biến APC và tình trạng cholesterol màng để đạt được lợi ích tối đa.
• Theo dõi an toàn: nghiên cứu tác động của việc điều chỉnh cholesterol lâu dài lên chức năng của các mô khác.

Khám phá này không chỉ giải thích khía cạnh cơ chế mới của hoạt hóa Wnt trong ung thư đại trực tràng mà còn mở đường cho "liệu pháp màng" trong đó cholesterol trở thành gót chân Achilles của khối u.