Cách phôi thai 'cắn' vào mô của mẹ: cơ chế cấy ghép ở người được quay phim theo thời gian thực lần đầu tiên

Các nhà khoa học từ Barcelona (IBEC, Dexeus Mujer) và Tel Aviv đã lần đầu tiên trình diễn theo thời gian thực và dưới dạng 3D cách phôi thai người bám vào "khung tử cung" và thực sự kéo và tái cấu trúc các mô xung quanh. Để làm được điều này, họ đã tạo ra một nền tảng ex vivo có thể biến dạng (gel collagen/ECM) và áp dụng kính hiển vi lực kéo trực tiếp lên phôi thai người và chuột sống. Phát hiện quan trọng: mô hình lực là đặc trưng của từng loài, và bản thân phôi thai rất nhạy cảm với cơ học: chúng phản ứng với các tín hiệu cơ học bên ngoài bằng cách tái cấu trúc bộ khung tế bào và thay đổi hướng tăng trưởng.

Bối cảnh của nghiên cứu

Quá trình làm tổ là "nút thắt cổ chai" trong sinh sản ở người: chính ở giai đoạn này, cả thụ thai tự nhiên lẫn thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) thường thất bại. Đồng thời, quá trình làm tổ ở người mang tính kẽ: phôi không chỉ đơn giản là "dính" mà còn bám hoàn toàn vào nội mạc tử cung - một quá trình phức tạp về mặt sinh hóa và cơ học, nhưng cho đến gần đây hầu như chưa được quan sát thấy trong các hệ thống sống ở người. Do đó, cơ chế bám dính và xâm lấn vẫn còn là một "hộp đen", và các kết luận thường được đưa ra dựa trên các dấu hiệu gián tiếp hoặc dữ liệu từ mô hình động vật.

Sinh học cấy ghép cổ điển chủ yếu dựa trên chuột, nhưng có những khác biệt cơ bản giữa các loài, từ hướng phôi nang đến độ sâu cấy ghép và mô hình lực tế bào. Ở chuột, cấy ghép "hời hợt" hơn, với các hướng dịch chuyển mô ưu tiên; ở người, nó mang tính xâm lấn rõ rệt, với lực kéo đa ổ xung quanh phôi. Những khác biệt này cho thấy mô hình chuột không phải lúc nào cũng có thể áp dụng cho người, đặc biệt là về mặt cơ học. Cần phải quan sát trực tiếp phôi người trong môi trường biến dạng.

Bước đột phá công nghệ này được thực hiện nhờ sự kết hợp giữa các ma trận 2D/3D biến dạng (collagen/ECM) và kính hiển vi lực kéo với hình ảnh tần số cao dài hạn. "Tử cung nhân tạo" này cho phép quan sát và đo lường chính xác cách phôi kéo, tái cấu trúc và "khoan" mô xung quanh – cũng như cách phôi phản ứng với các tín hiệu cơ học bên ngoài (độ nhạy cơ học). Điều này mở đường cho các tiêu chí mới để đánh giá tiềm năng làm tổ và tinh chỉnh các điều kiện chuyển phôi.

Bối cảnh được áp dụng: nếu các đặc tính cơ học của môi trường và mô hình lực phôi có liên quan đến sự thành công của việc làm tổ, thì trong IVF, có thể chủ động lựa chọn độ cứng/thành phần của chất nền, tính đến các khung thời gian chuyển phôi, và thậm chí sử dụng các chỉ số "lực" như một dấu hiệu lựa chọn bổ sung. Đồng thời, các nền tảng như vậy sẽ giúp giải thích tỷ lệ sảy thai sớm, khi sinh hóa học "bình thường", nhưng cơ chế bám dính thì không. Tất cả những điều này khiến việc quan sát trực tiếp 3D quá trình làm tổ ở người không chỉ là một video đẹp mắt mà còn là một công cụ mới cho y học sinh sản.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Thất bại làm tổ là một trong những nguyên nhân chính gây vô sinh và lên đến 60% trường hợp sảy thai tự nhiên. Bất chấp những tiến bộ về mặt sinh hóa trong thụ tinh trong ống nghiệm (IVF), cơ chế của quá trình này ở người vẫn còn là một "hộp đen". Một phương pháp tiếp cận mới cho phép chúng ta quan sát các lực và quỹ đạo của quá trình làm tổ phôi, đồng thời cung cấp cơ sở để cải thiện các điều kiện lựa chọn và chuyển phôi.

Nó đã được thực hiện như thế nào

Các nhà nghiên cứu đã lắp ráp một "tử cung nhân tạo" - một môi trường mềm mại, trong suốt và có thể biến dạng, trong đó một ma trận giống như mô có thể dịch chuyển rõ rệt dưới tác động của lực phôi. Tiếp theo là kính hiển vi liên tục và phân tích tính toán các chuyển vị của sợi.

• Nền tảng 2D và 3D: ở dạng 3D, phôi được nhúng ngay vào ma trận (giai đoạn gắn kết bị "bỏ qua"), cho phép quan sát quá trình khoan vào độ dày của mô.
• Khả năng "sống sót và thâm nhập" cao trong 3D: xâm nhập thành công khoảng 80% (giới hạn bởi khoảng cách gần kính).
• Bản đồ lực kéo và tương quan thể tích kỹ thuật số cho thấy biên độ và hướng dịch chuyển xung quanh phôi - về cơ bản là "dấu vết" của lực theo thời gian.

Chính xác những gì đã được tìm thấy (ngắn gọn và từng điểm một)

1) Cơ chế cấy ghép đặc trưng của từng loài

• Con người: phôi được đưa vào ma trận, tạo ra nhiều tiêu điểm kéo và hình thành các dịch chuyển đồng đều theo hướng xuyên tâm xung quanh chính nó; độ sâu xâm lấn lên tới 200 µm.
• Chuột: phôi chủ yếu trải rộng trên bề mặt với các hướng dịch chuyển chính rõ rệt.

2) Phôi thai cảm nhận được cơ chế của môi trường

• Lực bên ngoài → trả lời: ở phôi người - sự tập hợp myosin và các tế bào giả định hướng; ở chuột - sự quay của trục cấy ghép/phát triển về phía nguồn lực bên ngoài (hướng của trục PD).
• Các dấu hiệu nhạy cảm với cơ học: ở chuột, sự thay đổi vị trí YAP trong tế bào nuôi dưỡng; điều này chỉ ra một mạch phản hồi nhạy cảm với cơ học.

3) Mối quan hệ giữa sức mạnh và sự thành công của cấy ghép

• Ít dịch chuyển collagen → quá trình cấy ghép ở phôi người chậm hơn.
• Integrins - "chất kết nối" của sức mạnh: Khối peptide RGD/ức chế Src ở chuột làm giảm độ sâu/diện tích cấy ghép.

Việc triển khai diễn ra như thế nào?

• Trên nền tảng 2D và 3D, một "vầng hào quang" dịch chuyển sợi hình thành xung quanh phôi; bản đồ lực kéo dao động như thể phôi đang "quét" môi trường xung quanh.
• Trên kính, phôi người hình thành một khối phẳng, nhưng trong môi trường mềm, nó vẫn có hình cầu và phát triển sâu hơn - giống như trong mô sống.

Điều này mang lại lợi ích gì cho việc thực hành (triển vọng cho IVF và không chỉ thế)

Ý tưởng rất đơn giản: cấy ghép không chỉ là "hóa học thụ thể", mà còn là cơ chế bám dính và kéo. Điều này có nghĩa là chúng ta có thể tối ưu hóa:

• Vật liệu và độ cứng trung bình trong quá trình thử nghiệm tiềm năng nuôi cấy/cấy ghép;
• Các dấu hiệu mới để lựa chọn phôi - dựa trên quỹ đạo và biên độ dịch chuyển trong ma trận “thông minh”;
• Huấn luyện/điều chỉnh tử cung (ví dụ thông qua các tín hiệu cơ học nhẹ nhàng) để cải thiện độ bám dính mà không cần can thiệp mạnh.

Thận trọng: Nghiên cứu ex vivo không phải là "bên trong tử cung". Nhưng chính việc một tín hiệu cơ học bên ngoài làm thay đổi hướng cấy ghép/tổ chức của các trục đã mở đường cho các điều kiện chuyển phôi được cá nhân hóa.

Hạn chế

• Mô hình ex vivo không tính đến động lực miễn dịch, nội tiết tố và mạch máu của nội mạc tử cung thực sự;
• Matrigel/collagen xác định một tập hợp các đặc tính (độ cứng, độ nhớt đàn hồi, thành phần), rất khó để thay đổi chúng bằng một tham số;
• Những hạn chế về mặt đạo đức đối với các nghiên cứu trên người (thời gian nghiên cứu tối đa 14 ngày) hạn chế việc quan sát dài hạn. Tuy nhiên, sự phù hợp cao với các phương thức cấy ghép in vivo đã biết (kẽ mạch ở người so với bề mặt ở chuột) làm tăng độ tin cậy của mô hình.

Phần kết luận

Phôi thai người chủ động "kéo" và "khoan" đường vào mô mẹ, và các tín hiệu cơ học từ môi trường có thể định hình lại hành vi của phôi. Mô hình lực và chiến lược cấy ghép ở người và chuột khác nhau - và điều này có thể giải thích tại sao mô hình chuột không phải lúc nào cũng dự đoán được sự cấy ghép thành công ở người. Cơ học hiện là một yếu tố quan trọng trong phôi học sơ khai và y học sinh sản.

Nguồn: Godeau AL và cộng sự. Lực kéo và độ nhạy cơ học ảnh hưởng đến các kiểu cấy ghép đặc trưng theo loài ở phôi người và chuột. Science Advances 11(33): eadr5199 (15 tháng 8 năm 2025). DOI: 10.1126/sciadv.adr519