Các tế bào thần kinh vùng dưới đồi giúp duy trì lượng đường trong máu vào ban đêm

Chúng ta thường nghĩ rằng não chỉ can thiệp vào quá trình điều hòa lượng đường trong máu trong những "tình huống cực đoan" - trong quá trình hạ đường huyết hoặc nhịn ăn kéo dài. Một nghiên cứu mới trên Molecular Metabolism cho thấy các tế bào thần kinh chuyên biệt trong nhân bụng giữa của vùng dưới đồi (VMH) biểu hiện thụ thể cholecystokinin CCK-B - VMH^Cckbr - giúp duy trì mức glucose bình thường mỗi ngày trong thời gian nhịn ăn tự nhiên ngắn, chẳng hạn như vào ban đêm giữa bữa tối và bữa sáng. Chúng thực hiện điều này không thông qua tuyến tụy, mà bằng cách kích hoạt việc huy động "nhiên liệu" cho quá trình tân tạo glucose: chúng tăng cường quá trình phân giải lipid trong mô mỡ, làm tăng mức glycerol - một chất nền quan trọng cho quá trình tổng hợp glucose ở gan. Đây là cách não bộ tinh vi bảo hiểm cho chúng ta khỏi tình trạng sụt giảm lượng đường trong cuộc sống hàng ngày, mà không cần "còi báo động và đèn nhấp nháy".

Bối cảnh của nghiên cứu

Duy trì lượng đường trong máu bình thường giữa các bữa ăn không chỉ là "nhiệm vụ của tuyến tụy". Trong những đợt nhịn ăn tự nhiên ngắn (ví dụ, vào ban đêm), gan chuyển sang sản xuất glucose nội sinh: đầu tiên gan sử dụng glycogen, sau đó kích hoạt quá trình tân tạo glucose. Một trong những "khối xây dựng" quan trọng cho quá trình tổng hợp glucose mới là glycerol, được tạo ra từ mô mỡ trong quá trình phân giải lipid. Đó là lý do tại sao chất lượng của "nhiên liệu ban đêm" và việc cung cấp kịp thời lại quan trọng đến vậy đối với cả đường huyết trước bữa sáng.

Ngoài hormone, não bộ cũng chịu trách nhiệm cho sự phối hợp tinh tế này - chủ yếu là nhân bụng giữa của vùng dưới đồi (VMH), từ lâu đã được biết đến như một nút, thông qua hệ thần kinh giao cảm, có thể "xoắn" quá trình chuyển hóa chất béo và do đó, điều chỉnh sự sẵn có của các chất nền cho gan. Các nghiên cứu cổ điển trên động vật gặm nhấm cho thấy kích thích VMH gây ra sự phân giải lipid trong mô mỡ trắng, và việc phong tỏa các thụ thể β-adrenergic làm giảm phản ứng này; các nghiên cứu gần đây đã bổ sung thêm bằng chứng về sự tham gia của các mạch thần kinh đệm và các mạch vùng dưới đồi khác, làm tăng hàm lượng norepinephrine trong mô mỡ và do đó kích hoạt sự phân hủy triglyceride.

Bên trong chính VMH, các tế bào thần kinh không đồng nhất - các quần thể khác nhau kiểm soát các "vai" năng lượng khác nhau. Các mạch nhạy cảm với CCK đã thu hút sự quan tâm đặc biệt trong những năm gần đây: người ta đã chứng minh rằng cholecystokinin từ nhân parabrachial "đánh thức" VMH để tạo ra các phản ứng điều hòa ngược với hạ đường huyết, và bản thân VMH chứa một tỷ lệ lớn các tế bào có thụ thể CCK-B. Trong bối cảnh này, một giả thuyết đã xuất hiện rằng các tế bào thần kinh CCK-B của VMH không chỉ tham gia vào các phản ứng khẩn cấp mà còn tham gia vào quá trình lưu giữ glucose hàng ngày trong thời gian nhịn ăn ngắn - thông qua việc kiểm soát quá trình phân giải lipid và cung cấp glycerol cho gan. Chính vai trò này của các tế bào thần kinh VMH^Cckbr mà nghiên cứu hiện tại về Chuyển hóa Phân tử đang kiểm tra.

Bối cảnh lâm sàng rất rõ ràng: người mắc bệnh tiểu đường và tiền tiểu đường thường biểu hiện “hiện tượng bình minh” – lượng đường trong máu tăng vào buổi sáng do tăng sản xuất glucose nội sinh vào ban đêm khi có sự thiếu hụt insulin tương đối. Sự cân bằng về đêm này chịu ảnh hưởng của cả cơ chế sinh học (đồng hồ SCN làm thay đổi nhịp độ nhạy cảm với glucose ở gan và sản xuất glucose nội sinh) và các mạch giao cảm trung ương. Việc hiểu được cách các quần thể tế bào thần kinh VMH cụ thể điều chỉnh liều lượng phân giải lipid vào ban đêm và từ đó “thu hút” glycerol cho gan giúp kết nối thần kinh học cơ bản với kiểu hình thực tế của tăng đường huyết buổi sáng – và gợi ý các ứng dụng nghiên cứu mới.

Cách thử nghiệm: từ tính chọn lọc thần kinh đến tác dụng toàn thân

Nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm trên chuột và sử dụng các công cụ di truyền để bật/tắt cụ thể các tế bào thần kinh VMH^Cckbr, sau đó theo dõi chi tiết động lực học của glucose, quá trình phân giải lipid và các chất chuyển hóa trong máu. Các thí nghiệm quan trọng được thiết kế dựa trên một đợt nhịn ăn ngắn qua đêm, càng gần với sinh lý bình thường càng tốt. Khi các tế bào thần kinh này bị vô hiệu hóa, chuột kém duy trì đường huyết trong quá trình nhịn ăn; khi chúng được kích hoạt, glycerol tăng lên trong máu - đây là chất "nuôi dưỡng" quá trình tân tạo glucose ở gan và bảo vệ não và tim khỏi tình trạng thiếu đường. Đồng thời, các tác giả đã loại trừ các con đường "bỏ qua" thông qua các hormone tiểu đảo và theo dõi sự đóng góp của hệ thần kinh giao cảm.

Họ thực sự đã tìm thấy gì?

• Các tế bào thần kinh này dự trữ đường vào ban đêm. Các tế bào VMH^Cckbr duy trì glucose trong thời gian nhịn ăn ngắn bằng cách kích hoạt quá trình phân giải lipid và cung cấp glycerol cho gan.
• Cơ chế này thông qua chất béo, không phải thông qua insulin/glucagon. Sự dịch chuyển này chủ yếu diễn ra theo trục "mô mỡ → gan", chứ không phải thông qua tác động trực tiếp lên hormone đảo tụy.
• Tăng hoạt động mạch có thể giải thích tình trạng "đêm" tiền tiểu đường. Tình trạng tăng phân giải mỡ vào ban đêm đã được mô tả ở những người tiền tiểu đường; các tác giả cho rằng sự hoạt động quá mức của các tế bào thần kinh VMH^Cckbr có thể gây ra sự tăng đột biến lượng đường vào buổi sáng. Đây có thể là manh mối cho các biện pháp can thiệp có mục tiêu trong tương lai.
• Sự điều hòa được phân bố. Các tế bào thần kinh VMH^Cckbr "chịu trách nhiệm" phân giải lipid; các quần thể khác trong VMH có thể kiểm soát các nhánh khác của cân bằng glucose - não phân bổ vai trò giữa các loại tế bào khác nhau.

Tại sao điều này lại làm thay đổi bức tranh?

Sách giáo khoa kinh điển mô tả não bộ như một "người điều phối khẩn cấp glucose". Những dữ liệu này chuyển hướng trọng tâm: hệ thần kinh trung ương liên tục "điều khiển" quá trình trao đổi chất để cân bằng sự dao động đường giữa các bữa ăn. Đối với lâm sàng, điều này có nghĩa là trong trường hợp rối loạn chuyển hóa carbohydrate sớm, cần xem xét không chỉ gan, cơ và tuyến tụy, mà còn cả các mạch trung tâm thiết lập tốc độ nền của quá trình phân giải lipid và cung cấp các chất nền cho quá trình tân tạo glucose.

Một chút bối cảnh

Trước đây, người ta đã chứng minh rằng các phân nhóm tế bào thần kinh VMH có thể làm thay đổi lượng đường trong máu một cách độc lập với các phản ứng nội tiết tố cổ điển, có thể thông qua các tín hiệu giao cảm đến gan và mô mỡ trắng. Nghiên cứu mới này đã khéo léo gắn kết kịch bản này với sinh lý học hàng ngày và chỉ ra một quần thể cụ thể, tế bào thần kinh Cckbr, đóng vai trò là người gác cổng của đường huyết ban đêm.

Điều này có thể có ý nghĩa gì đối với bệnh nhân

• Hiểu rộng hơn về lượng đường trong máu buổi sáng. Nếu một người ăn tối bình thường, nhưng lượng đường huyết buổi sáng luôn cao, một phần của câu đố có thể nằm ở cơ chế điều hòa trung tâm quá trình phân giải mỡ vào ban đêm. Điều này không loại bỏ vai trò của tình trạng kháng insulin, mà chỉ bổ sung thêm một "vấn đề" khác.
• Điểm ứng dụng mới: Về lâu dài, các chiến lược làm giảm nhẹ tín hiệu phân giải mỡ quá mức vào ban đêm (ví dụ thông qua truyền dẫn giao cảm thượng thận hoặc thụ thể tại chỗ) có thể được sử dụng như một phương pháp bổ trợ cho liệu pháp tiền tiểu đường/T2DM tiêu chuẩn.
• Phân tầng chính xác. Việc phân biệt các kiểu hình là hợp lý: một số có "khiếm khuyết dẫn đầu" ở gan, một số có khiếm khuyết ở cơ, và một số có khiếm khuyết về đêm do tế bào thần kinh trung gian. Điều này rất quan trọng để lựa chọn các can thiệp về hành vi và dược lý.

Điểm mạnh và hạn chế về mặt phương pháp

Công trình này kết hợp tính chọn lọc thần kinh (điều khiển các tế bào thần kinh VMH^Cckbr) với các phép đo chuyển hóa toàn thân trong chế độ nhịn ăn ngắn thực tế. Nhưng:

• Đây là nghiên cứu trên chuột - cần thận trọng khi áp dụng cho con người;
• Các tác giả xác định một "đòn bẩy" (phân giải lipid); các nhánh khác của quá trình điều hòa glucose có thể được kiểm soát bởi các quần thể tế bào thần kinh khác;
• kết luận lâm sàng - giả thuyết cần được kiểm tra trong các nghiên cứu thí điểm trên người (ví dụ, theo dõi động lực phân giải mỡ và đường vào ban đêm bằng các dấu hiệu gián tiếp của hoạt động giao cảm).

Nên di chuyển đến đâu tiếp theo là hợp lý?

• Lập bản đồ toàn bộ mạch: đầu vào cho VMH^Cckbr và đầu ra cho tế bào mỡ/gan; kiểm tra sự đóng góp của cung giao cảm thượng thận.
• Kiểm tra các dấu hiệu "của con người": có mối quan hệ nào giữa sự thay đổi trong hoạt động của mạch này và tình trạng phân giải mỡ vào ban đêm/đường huyết buổi sáng ở người hay không (ví dụ bằng cách kết hợp theo dõi glucose liên tục và các dấu hiệu sinh học phân giải mỡ).
• Can thiệp thử nghiệm: dược lý thụ thể trung tâm/đường dẫn xuống; thay đổi hành vi (thời gian ăn tối, thành phần dinh dưỡng đa lượng) giúp giảm nhu cầu tân tạo glucose vào ban đêm.

Tóm lại - ba sự thật

• Các tế bào thần kinh VMH^Cckbr trong não duy trì glucose trong thời gian nhịn ăn ngắn, bao gồm cả nhịn ăn qua đêm, bằng cách tăng cường quá trình phân giải lipid và cung cấp glycerol cho gan.
• Cơ chế này diễn ra hàng ngày, không phải trường hợp khẩn cấp: não liên tục “điều khiển” cân bằng glucose giữa các bữa ăn.
• Hoạt động quá mức của mạch có thể gây ra tình trạng tăng đường huyết vào buổi sáng ở người tiền tiểu đường - một mục tiêu tiềm năng cho các biện pháp can thiệp trong tương lai.

Nguồn nghiên cứu: Su J. et al. Kiểm soát cân bằng glucose sinh lý thông qua điều hòa vùng dưới đồi về khả năng cung cấp chất nền sinh glucose. Chuyển hóa phân tử (trực tuyến ngày 18 tháng 7 năm 2025; Số 99:102216; DOI 10.1016/j.molmet.2025.102216 ).