Các tế bào bảo vệ não có thể đóng vai trò quan trọng trong đột quỵ và bệnh Alzheimer

Sức khỏe của não bộ không chỉ phụ thuộc vào các tế bào thần kinh. Một mạng lưới phức tạp gồm các mạch máu và tế bào miễn dịch đóng vai trò như những người bảo vệ tận tụy của não bộ – chúng kiểm soát những gì đi vào, loại bỏ chất thải và bảo vệ não khỏi các mối đe dọa bằng cách hình thành hàng rào máu não.

Một nghiên cứu mới của các nhà nghiên cứu tại Viện Gladstone và Đại học California, San Francisco (UCSF) cho thấy nhiều yếu tố nguy cơ di truyền đối với các bệnh thần kinh như bệnh Alzheimer và đột quỵ có tác động đến các tế bào bảo vệ này.

Tiến sĩ Andrew C. Yang, nhà nghiên cứu tại Viện Gladstone và là tác giả chính của nghiên cứu mới, cho biết: "Khi nghiên cứu các bệnh ảnh hưởng đến não, hầu hết các nghiên cứu đều tập trung vào các tế bào thần kinh trong não. Tôi hy vọng những phát hiện của chúng tôi sẽ khơi dậy sự quan tâm lớn hơn đến các tế bào tạo nên ranh giới của não, vì chúng có thể đóng vai trò quan trọng trong các bệnh như Alzheimer."

Những phát hiện được công bố trên tạp chí Neuron đã giải quyết câu hỏi lâu nay về nguồn gốc của nguy cơ di truyền và cho rằng lỗ hổng trong hệ thống phòng vệ của não có thể là tác nhân chính gây ra căn bệnh này.

Lập bản đồ các tế bào bảo vệ não

Trong nhiều năm qua, các nghiên cứu di truyền quy mô lớn đã liên kết hàng chục biến thể DNA với nguy cơ mắc các bệnh thần kinh như Alzheimer, Parkinson hoặc đa xơ cứng.

Nhưng vẫn còn một bí ẩn lớn: Hơn 90 phần trăm các biến thể này không nằm trong chính gen mà nằm ở các vùng DNA xung quanh không mã hóa protein, trước đây bị gọi nhầm là "DNA rác". Những vùng này hoạt động như các cơ chế điều hòa phức tạp giúp bật hoặc tắt gen.

Cho đến nay, các nhà khoa học vẫn chưa có bản đồ hoàn chỉnh về chính xác cơ chế điều hòa nào kiểm soát gen nào và chúng tác động vào tế bào não nào, điều này đã ngăn cản họ chuyển từ những khám phá về gen sang các phương pháp điều trị mới.

Công nghệ mới cung cấp câu trả lời

Hàng rào máu não là tuyến phòng thủ đầu tiên của não. Nó là một ranh giới tế bào được hình thành bởi các tế bào mạch máu, tế bào miễn dịch và các tế bào hỗ trợ khác, có chức năng kiểm soát chặt chẽ việc tiếp cận não.

Nhưng những tế bào quan trọng này rất khó nghiên cứu, ngay cả với những kỹ thuật di truyền mạnh mẽ nhất. Để khắc phục điều này, nhóm của Gladstone đã phát triển một công nghệ gọi là MultiVINE-seq, cho phép họ phân lập nhẹ nhàng các tế bào mạch máu và miễn dịch từ mô não người sau khi chết.

Công nghệ này lần đầu tiên cho phép lập bản đồ đồng thời hai lớp thông tin: hoạt động gen và mô hình tiếp cận chromatin (thiết lập bộ điều hòa) trong mỗi tế bào. Các nhà khoa học đã nghiên cứu 30 mẫu não từ những người mắc và không mắc bệnh thần kinh, giúp họ có cái nhìn chi tiết về cách các biến thể nguy cơ di truyền hoạt động trong các loại tế bào não khác nhau.

Cùng với các nhà nghiên cứu Ryan Corses và Katie Pollard, các tác giả chính Madigan Reid và Shreya Menon đã kết hợp atlas tế bào đơn của họ với dữ liệu di truyền quy mô lớn về bệnh Alzheimer, đột quỵ và các bệnh não khác. Điều này cho phép họ xác định chính xác vị trí hoạt động của các biến thể liên quan đến bệnh — và nhiều biến thể được phát hiện hoạt động trong các tế bào mạch máu và miễn dịch, chứ không phải tế bào thần kinh.

Reid nói: "Trước đây chúng tôi đã biết rằng những biến thể di truyền này làm tăng nguy cơ mắc bệnh, nhưng chúng tôi không biết chúng hoạt động ở đâu hoặc như thế nào trong bối cảnh các tế bào hàng rào não. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nhiều biến thể trong số chúng hoạt động cụ thể trong các mạch máu và tế bào miễn dịch của não."

Các bệnh khác nhau - các rối loạn khác nhau

Một trong những phát hiện nổi bật nhất của nghiên cứu này là các yếu tố rủi ro di truyền ảnh hưởng đến hệ thống hàng rào não theo những cách cơ bản khác nhau tùy thuộc vào từng bệnh.

"Chúng tôi rất ngạc nhiên khi thấy các yếu tố di truyền gây đột quỵ và bệnh Alzheimer có những tác động khác nhau, mặc dù cả hai bệnh đều ảnh hưởng đến mạch máu não", Reid nói. "Điều này cho thấy các cơ chế thực sự khác nhau: cấu trúc mạch máu bị suy yếu trong đột quỵ và tín hiệu miễn dịch bị suy yếu trong bệnh Alzheimer."

Trong đột quỵ, các biến thể di truyền chủ yếu ảnh hưởng đến các gen kiểm soát tính toàn vẹn cấu trúc của mạch máu, có khả năng làm suy yếu chúng. Trong khi đó, ở bệnh Alzheimer, chúng lại thúc đẩy các gen điều chỉnh hoạt động miễn dịch, cho thấy yếu tố chính là tình trạng viêm gia tăng, chứ không phải mạch máu yếu.

Trong số các biến thể liên quan đến bệnh Alzheimer, có một biến thể nổi bật — một biến thể phổ biến gần gen PTK2B, hiện diện ở hơn một phần ba dân số. Biến thể này hoạt động mạnh nhất ở tế bào T, một loại tế bào miễn dịch. Biến thể này thúc đẩy biểu hiện gen, có thể kích thích tế bào T hoạt động và xâm nhập vào não, dẫn đến tình trạng tăng hoạt động của hệ thống miễn dịch. Nhóm nghiên cứu đã tìm thấy những tế bào T "quá tải" này gần các mảng bám amyloid, các cụm protein đặc trưng của bệnh Alzheimer.

"Các nhà khoa học vẫn đang tranh luận về vai trò của tế bào T và các thành phần khác của hệ miễn dịch trong bệnh Alzheimer", Young nói. "Ở đây, chúng tôi trình bày bằng chứng di truyền ở người cho thấy một yếu tố nguy cơ phổ biến của bệnh Alzheimer có thể hoạt động thông qua tế bào T."

Điều thú vị là PTK2B đã được biết đến là một mục tiêu thuốc, và các loại thuốc ức chế hoạt động của nó hiện đang được thử nghiệm lâm sàng cho bệnh ung thư. Nghiên cứu mới mở ra khả năng khám phá liệu những loại thuốc như vậy có thể được sử dụng lại cho bệnh Alzheimer hay không.

Tầm quan trọng của vị trí

Kết quả nghiên cứu về "tế bào bảo vệ" của não mở ra hai khả năng mới để bảo vệ não.

Vì những tế bào này nằm ở vị trí giao thoa quan trọng giữa não và cơ thể, chúng liên tục tiếp xúc với các yếu tố lối sống và môi trường, có thể tương tác với yếu tố di truyền để thúc đẩy bệnh tật. Vị trí của chúng cũng khiến chúng trở thành một mục tiêu đầy hứa hẹn cho liệu pháp điều trị, vì nó có khả năng cho phép thuốc tăng cường khả năng phòng vệ của não từ bên ngoài mà không cần phải vượt qua hàng rào máu não phức tạp.

"Nghiên cứu này tập trung vào các tế bào mạch máu và miễn dịch trong não", Young nói. "Với vị trí và vai trò đặc biệt của chúng trong việc kết nối não bộ với cơ thể và thế giới bên ngoài, nghiên cứu của chúng tôi có thể dẫn đến những mục tiêu thuốc mới, dễ tiếp cận hơn và các chiến lược phòng ngừa giúp bảo vệ não bộ từ bên ngoài vào trong."