Biến "lá chắn" của khối u thành vũ khí chống lại chính khối u

Theo Peter Insio Wang, các tế bào khối u rất “xảo quyệt”. Chúng có những cách gian xảo để trốn tránh các phản ứng miễn dịch của con người chống lại những kẻ xâm lược ung thư này. Các tế bào khối u biểu hiện các phân tử phối tử chết được lập trình 1 (PD-L1), hoạt động như một lá chắn bảo vệ ngăn chặn các tế bào miễn dịch của chúng ta, tạo ra một trở ngại cho các liệu pháp miễn dịch ung thư có mục tiêu.

Wang, Giáo sư Alfred E. Mann về Kỹ thuật Y sinh và là người giữ chức Giáo sư Dwight C. và Hildagard E. Baum về Kỹ thuật Y sinh, lãnh đạo một phòng thí nghiệm chuyên nghiên cứu tiên phong về liệu pháp miễn dịch kỹ thuật tận dụng hệ thống miễn dịch của con người để tạo ra vũ khí tương lai trong cuộc chiến chống lại bệnh ung thư.

Các nhà nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của Wang đã phát triển một phương pháp mới có thể biến cơ chế phòng thủ nguy hiểm của tế bào khối u chống lại chính nó, biến các phân tử "lá chắn" này thành mục tiêu cho tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) được lập trình để tấn công ung thư.

Công trình này do nghiên cứu sinh sau tiến sĩ Lingshan Zhu của Wang thực hiện cùng với Wang, nhà khoa học nghiên cứu Longwei Liu và các đồng tác giả của họ, đã được công bố trên tạp chí ACS Nano.

Liệu pháp tế bào T CAR là một phương pháp điều trị ung thư mang tính cách mạng trong đó tế bào T, một loại tế bào bạch cầu, được lấy ra khỏi bệnh nhân và được cung cấp một thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) độc đáo. CAR liên kết với các kháng nguyên liên quan đến tế bào ung thư, chỉ đạo các tế bào T tiêu diệt các tế bào ung thư.

Công trình mới nhất từ phòng thí nghiệm của Wang là thiết kế một monobody cho tế bào T CAR, mà nhóm nghiên cứu gọi là PDbody, có khả năng liên kết với protein PD-L1 trên tế bào ung thư, cho phép CAR nhận diện tế bào khối u và ngăn chặn khả năng phòng vệ của tế bào này.

"Hãy nghĩ về CAR như một chiếc ô tô thực sự. Bạn có động cơ và xăng. Nhưng bạn cũng có phanh. Về cơ bản, động cơ và xăng đẩy CAR T tiến về phía trước và tiêu diệt khối u. Nhưng PD-L1 hoạt động như một phanh để dừng nó lại", Wang nói.

Trong nghiên cứu này, Zhu, Liu, Wang và nhóm nghiên cứu đã thiết kế tế bào T để ngăn chặn cơ chế "phanh" ức chế này và biến phân tử PD-L1 thành mục tiêu cần tiêu hủy.

"Phân tử PDbody-CAR chimeric này có thể khiến tế bào CAR T của chúng ta tấn công, nhận diện và tiêu diệt khối u. Đồng thời, nó sẽ chặn và ngăn chặn tế bào khối u ngăn chặn sự tấn công của tế bào CAR T. Theo cách này, tế bào CAR T của chúng ta sẽ mạnh hơn", Wang cho biết.

Liệu pháp tế bào CAR T có hiệu quả nhất đối với các loại ung thư "ướt" như bệnh bạch cầu. Thách thức đối với các nhà nghiên cứu là phát triển các tế bào CAR T tiên tiến có thể phân biệt giữa tế bào ung thư và tế bào khỏe mạnh.

Phòng thí nghiệm của Wang đang khám phá những cách để nhắm công nghệ này vào khối u để kích hoạt tế bào CAR T tại vị trí khối u mà không ảnh hưởng đến mô khỏe mạnh.

Trong công trình này, nhóm nghiên cứu tập trung vào một dạng ung thư vú xâm lấn cao biểu hiện protein PD-L1. Tuy nhiên, PD-L1 cũng được biểu hiện bởi các loại tế bào khác. Vì vậy, các nhà nghiên cứu đã xem xét môi trường vi mô khối u độc đáo – các tế bào và ma trận bao quanh khối u ngay lập tức – để đảm bảo rằng PDbody được thiết kế của họ sẽ liên kết cụ thể hơn với các tế bào ung thư.

"Chúng tôi biết rằng độ pH trong môi trường vi mô của khối u tương đối thấp - hơi có tính axit", Zhu cho biết. "Vì vậy, chúng tôi muốn PDbody của mình có khả năng liên kết tốt hơn trong môi trường vi mô có tính axit, điều này sẽ giúp PDbody của chúng tôi phân biệt các tế bào khối u với các tế bào xung quanh khác".

Để cải thiện độ chính xác của phương pháp điều trị, nhóm nghiên cứu đã sử dụng hệ thống "cổng" di truyền gọi là SynNotch, đảm bảo rằng tế bào T CAR có PDbody chỉ tấn công các tế bào ung thư biểu hiện một loại protein khác gọi là CD19, giúp giảm nguy cơ gây tổn thương các tế bào khỏe mạnh.

"Nói một cách đơn giản, tế bào T sẽ chỉ được kích hoạt tại vị trí khối u nhờ hệ thống cổng SynNotch này", Zhu cho biết. "Không chỉ độ pH có tính axit hơn mà bề mặt tế bào khối u sẽ quyết định xem tế bào T có được kích hoạt hay không, mang lại cho chúng ta hai mức độ kiểm soát".

Zhu lưu ý rằng nhóm nghiên cứu đã sử dụng mô hình chuột và kết quả cho thấy hệ thống gating SynNotch chỉ đạo các tế bào T CAR có PDbody hoạt động chỉ tại vị trí khối u, tiêu diệt tế bào khối u trong khi vẫn an toàn cho các bộ phận khác của con vật.

Một quá trình lấy cảm hứng từ sự tiến hóa để tạo ra PDbody

Nhóm nghiên cứu đã sử dụng các phương pháp tính toán và lấy cảm hứng từ quá trình tiến hóa để tạo ra các PDbody chuyên biệt của họ. Tiến hóa có định hướng là một quá trình được sử dụng trong kỹ thuật y sinh để mô phỏng quá trình chọn lọc tự nhiên trong môi trường phòng thí nghiệm.

Các nhà nghiên cứu đã tạo ra một nền tảng tiến hóa có định hướng với một thư viện khổng lồ các phiên bản lặp lại của protein được thiết kế để khám phá phiên bản nào có thể hiệu quả nhất.

"Chúng tôi cần tạo ra thứ gì đó có thể nhận diện PD-L1 trên bề mặt khối u", Wang cho biết.

"Sử dụng phương pháp tiến hóa có định hướng, chúng tôi đã chọn một số lượng lớn các đột biến đơn thể khác nhau để chọn ra đột biến nào sẽ liên kết với PD-L1. Phiên bản được chọn có các đặc điểm không chỉ có thể nhận diện PD-L1 của khối u mà còn chặn cơ chế phanh của nó, sau đó dẫn tế bào CAR T đến bề mặt khối u để tấn công và tiêu diệt các tế bào khối u."

"Hãy tưởng tượng nếu bạn muốn tìm một loài cá rất cụ thể trong đại dương – điều đó thực sự khó khăn", Liu nói. "Nhưng bây giờ với nền tảng tiến hóa có định hướng mà chúng tôi đã phát triển, chúng tôi có cách để tìm ra những protein cụ thể này với chức năng phù hợp".

Nhóm nghiên cứu hiện đang khám phá cách tối ưu hóa các protein để tạo ra các tế bào CAR T chính xác và hiệu quả hơn trước khi chuyển sang ứng dụng lâm sàng. Điều này cũng bao gồm việc tích hợp các protein với các ứng dụng siêu âm tập trung đột phá của phòng thí nghiệm Wang để điều khiển từ xa các tế bào CAR T để chúng chỉ được kích hoạt tại các vị trí khối u.

"Chúng tôi hiện có tất cả các công cụ di truyền này để thao túng, kiểm soát và lập trình các tế bào miễn dịch này để có nhiều sức mạnh và chức năng như vậy", Wang nói. "Chúng tôi hy vọng sẽ tạo ra những cách mới để chỉ đạo chức năng của chúng cho các phương pháp điều trị khối u rắn đặc biệt khó khăn".