Nexavar

Nexavar là một loại thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của tế bào khối u.

Thuốc chứa thành phần sorafenib, có tác dụng làm chậm hoạt động của một số enzyme thuộc phân nhóm kinase. Trong số đó có kinase nội bào, cũng như các kinase nằm trên bề mặt tế bào (BRAF và c-CRAF với FLT-3, và cả KIT với VEGFR-1, -2 và -3, cũng như RET với PDGFR-β). Nhiều kinase, hoạt động của chúng bị làm chậm bởi sorafenib, có liên quan đến việc di chuyển tín hiệu đến các tế bào ung thư, cũng như trong các quá trình hình thành mạch máu và apoptosis.

Chỉ định Nexavara

Thuốc được dùng để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận có tính chất lan rộng. Ví dụ, thuốc được kê đơn trong trường hợp bệnh tiến triển ở những người không được điều trị bằng liệu pháp trước đó bằng interferon-α hoặc IL-2.

Ngoài ra, thuốc còn được dùng để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (là thuốc được lựa chọn cho bệnh lý này).

[ 1 ], [ 2 ]

Bản phát hành

Thuốc được bào chế dưới dạng viên nén - 28 viên trong một vỉ. Một hộp có 4 vỉ.

Dược động học

Trong quá trình thử nghiệm, sorafenib đã được chứng minh là có tác dụng ức chế ung thư biểu mô tế bào gan ở người, ung thư biểu mô tế bào thận và một số loại ghép dị loại khối u khác ở người ở chuột bị cắt bỏ tuyến ức.

Các mô hình ung thư biểu mô tế bào thận và ung thư biểu mô gan cho thấy sự giảm hình thành mạch máu trong mô khối u và tăng apoptosis trong các tế bào khối u. Mô hình ung thư gan cũng cho thấy tín hiệu giảm vào các tế bào khối u với sorafenib.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Dược động học

Sau khi uống sorafenib, khả dụng sinh học là khoảng 38-49%. Thời gian bán hủy trong khoảng 25-48 giờ.

Sau khi dùng sorafenib nhiều lần trong chu kỳ 7 ngày, sự tích tụ thuốc bên trong cơ thể tăng 2,5-7 lần (so với chỉ dùng một viên thuốc). Trong một tuần sử dụng thuốc liên tục, nồng độ sorafenib trong huyết thanh đạt trạng thái cân bằng (tỷ lệ Cmax/Cmin nhỏ hơn 2).

Sau khi uống, giá trị Cmax của sorafenib được quan sát thấy sau 3 giờ. Khi dùng với thức ăn có chứa một lượng chất béo vừa phải, khả dụng sinh học của thuốc vẫn gần như không thay đổi, nhưng khi dùng với thức ăn béo, khả dụng sinh học giảm 29% (so với dùng khi bụng đói).

Việc dùng liều lớn hơn 0,4 g sẽ dẫn đến sự gia tăng không tuyến tính nồng độ Cmax và AUC trong huyết thanh (các giá trị thu được thấp hơn giá trị mong đợi trong trường hợp động học tuyến tính).

Thử nghiệm trong ống nghiệm cho thấy sorafenib được tổng hợp thành protein tới 99,5%.

Quá trình oxy hóa sorafenib được thực hiện trong gan bởi thành phần CYP3 A4. Cùng với đó, quá trình glucuronid hóa xảy ra bởi UGT1 A9. Cần lưu ý rằng trong đường tiêu hóa, các liên hợp thuốc bị phân hủy bởi hoạt động glucuronidase của vi khuẩn, do đó thành phần hoạt tính chưa liên hợp được tái hấp thu (việc dùng cùng với neomycin làm giảm sự hình thành thành phần chưa liên hợp trong đường tiêu hóa, do đó mức độ sinh khả dụng trung bình của thuốc giảm 54%).

Sau khi uống dung dịch thuốc (liều 0,1 g), khoảng 96% chất được bài tiết trong vòng 14 ngày (77% qua ruột và 19% qua thận dưới dạng dẫn xuất). Khoảng 51% thuốc được bài tiết dưới dạng không đổi - chỉ qua ruột (không quan sát thấy thành phần không đổi trong nước tiểu).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liều và cách dùng

Chỉ những bác sĩ có kinh nghiệm sử dụng thuốc chống khối u mới có thể tiến hành điều trị bằng thuốc này.

Liều dùng hàng ngày là 0,8 g thuốc (2 viên 0,2 g, 2 lần/ngày). Không nên dùng thuốc cùng với thức ăn giàu chất béo. Nuốt nguyên viên thuốc, rửa sạch với nhiều nước lọc.

Thời gian của chu kỳ điều trị được bác sĩ lựa chọn, có tính đến khả năng dung nạp và hiệu quả điều trị. Nếu thấy các dấu hiệu độc tính mạnh, ngừng thuốc; trong trường hợp biểu hiện tiêu cực yếu hoặc trung bình, giảm liều thuốc hoặc ngừng điều trị trong một thời gian.

Nếu cần thiết, có thể giảm liều dùng hàng ngày xuống còn 0,4 g, chia làm 2 lần uống.

Có tính đến mức độ nghiêm trọng của chỉ số độc tính, liều lượng được thay đổi theo các phác đồ sau:

• Độ độc biểu bì cấp độ 1 – tiếp tục điều trị mà không điều chỉnh liều thuốc; kê thêm các thuốc điều trị triệu chứng;
• Cấp độ 2 (đợt 1) - liều dùng hàng ngày của thuốc giảm xuống còn 0,4 g và cũng được kê đơn các biện pháp điều trị triệu chứng. Nếu các dấu hiệu độc tính biến mất hoặc giảm xuống mức độ độc tính cấp độ 1 sau 28 ngày, liều dùng được tăng lên 0,8 g. Nếu không có tác dụng, liệu pháp được dừng lại cho đến khi các triệu chứng biến mất hoặc yếu đi đến mức độ 1. Sau đó, liệu pháp được tiếp tục với liều dùng hàng ngày là 0,4 g (chu kỳ 28 ngày). Nếu không có độc tính hoặc mức độ 1, liều dùng được tăng lên 0,8 g;
• Độ 2 (đợt 2/3) – liều dùng thay đổi theo phác đồ dùng cho đợt 1, nhưng trong quá trình phục hồi, phải dùng liều 0,4 g trong thời gian không xác định;
• Độ 2 (lần thứ 4) – xét đến tình trạng bệnh nhân và phản ứng cá nhân với phương pháp điều trị, nên ngừng sử dụng sorafenib;
• Cấp độ 3 (lần đầu tiên) – các biện pháp điều trị triệu chứng được thực hiện ngay lập tức và ngừng dùng sorafenib trong 7 ngày trở lên (cho đến khi các dấu hiệu độc tính yếu đi đến Cấp độ 1 hoặc biến mất hoàn toàn). Sau đó, tiếp tục điều trị với liều 0,4 g (uống trong 28 ngày) và sau đó, nếu độc tính không phát triển quá Cấp độ 1 hoặc không xuất hiện, liều dùng được tăng lên 0,8 g;
• Độ 3 (đợt 2) – liều dùng được thay đổi trong phác đồ đã sử dụng trong đợt 1, nhưng trong quá trình phục hồi chu kỳ điều trị, liều dùng hàng ngày là 0,4 g được dùng trong giới hạn thời gian không xác định;
• Độ 3 (lần thứ 3) – phải ngừng hoàn toàn việc điều trị bằng Nexavar.

Những người bị suy thận hoặc có yếu tố nguy cơ suy thận nên theo dõi nồng độ EBV trong khi dùng thuốc này.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Sử Nexavara dụng trong thời kỳ mang thai

Sorafenib làm suy giảm hoạt động sinh sản ở động vật (bất kể giới tính của chúng) trong quá trình thử nghiệm.

Chưa tiến hành thử nghiệm đầy đủ thuốc trong thời kỳ mang thai. Thông tin thu được từ các thử nghiệm trên động vật cho thấy thuốc có độc tính sinh sản đáng kể - ví dụ, Nexavar, khi dùng cho phụ nữ mang thai, có thể gây ra dị tật bẩm sinh ở thai nhi hoặc thai chết lưu trong tử cung.

Các thử nghiệm trên chuột cho thấy sorafenib đi qua nhau thai, cho thấy loại thuốc này có thể ức chế quá trình hình thành mạch máu mới ở thai nhi.

Trong quá trình sử dụng sorafenib, phải sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy. Do nguy cơ có thể xảy ra, không nên có kế hoạch mang thai trong quá trình điều trị (phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ cần được thông báo về tác dụng độc hại của thuốc). Cũng phải sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy trong ít nhất 14 ngày sau khi ngừng thuốc.

Trong thời kỳ mang thai, thuốc chỉ được kê đơn khi có chỉ định nghiêm ngặt; quyết định về việc này sẽ do bác sĩ điều trị đưa ra.

Không có thông tin về việc bài tiết thuốc vào sữa mẹ. Trong các nghiên cứu trên động vật, sorafenib không đổi và các dẫn xuất của nó được phát hiện là được bài tiết vào sữa.

Nên ngừng cho con bú khi sử dụng Nexavar.

Chống chỉ định

Chống chỉ định chính:

• quá mẫn nghiêm trọng liên quan đến sorafenib hoặc tá dược của thuốc;
• dùng cho những người bị ung thư biểu mô tế bào vảy phổi đang được điều trị bằng carboplatin và paclitaxel.

Cần thận trọng trong trường hợp xảy ra những vi phạm sau:

• hội chứng mạch vành trong giai đoạn hoạt động hoặc tiền sử nhồi máu cơ tim gần đây (tính an toàn của thuốc chưa được nghiên cứu ở những nhóm bệnh nhân này; nguy cơ thiếu máu cơ tim cục bộ tăng đã được quan sát thấy ở những người tình nguyện);
• kéo dài các chỉ số khoảng QT, có bản chất khác nhau (ví dụ, sử dụng thuốc ảnh hưởng đến chỉ số này, rối loạn bẩm sinh hoặc bệnh lý trong đó quan sát thấy những thay đổi như vậy trong các chỉ số điện tâm đồ);
• rối loạn chức năng gan mật nghiêm trọng (vì sorafenib chủ yếu được bài tiết qua gan; chưa tiến hành thử nghiệm ở những người mắc các rối loạn như vậy).

[ 9 ], [ 10 ]

Tác dụng phụ Nexavara

Trong số các tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của sorafenib là: nhồi máu cơ tim hoặc thiếu máu cục bộ, cơn tăng huyết áp, thủng đường tiêu hóa, cũng như viêm gan và xuất huyết do thuốc.

Việc sử dụng thuốc này thường dẫn đến các triệu chứng như rối loạn đường ruột, rụng tóc, phát ban trên da và LPS.

Trong quá trình thử nghiệm lâm sàng, người ta đã ghi nhận sự phát triển của các triệu chứng tiêu cực sau đây:

• tổn thương có dạng nhiễm trùng hoặc xâm lấn: viêm nang lông hoặc biến chứng do nhiễm trùng;
• rối loạn chức năng máu: giảm trung tính, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc giảm lympho, cũng như thiếu máu;
• các vấn đề về hoạt động của hệ thần kinh trung ương: các cơn trầm cảm, ù tai, bệnh lý đa dây thần kinh cảm giác, cũng như bệnh não trắng có thể chữa khỏi ở phần sau;
• các rối loạn ảnh hưởng đến hệ tim mạch: CHF, cơn tăng huyết áp, thiếu máu cục bộ hoặc nhồi máu cơ tim, kéo dài khoảng QT và chảy máu (ảnh hưởng đến đường tiêu hóa hoặc não);
• các triệu chứng liên quan đến hệ hô hấp: viêm phổi hoặc viêm phổi kẽ (cũng có thể là viêm phổi kẽ), chảy nước mũi, khàn giọng hoặc khó thở;
• rối loạn tiêu hóa: nôn mửa, viêm miệng, rối loạn đường ruột, trào ngược dạ dày thực quản, các dấu hiệu khó tiêu và buồn nôn, cũng như thủng đường tiêu hóa, viêm dạ dày, khó nuốt hoặc viêm tụy;
• các vấn đề về chức năng gan mật: vàng da, viêm gan do thuốc, tăng bilirubin máu, viêm đường mật hoặc viêm túi mật;
• các tổn thương ảnh hưởng đến hệ thống cơ xương: đau cơ, tiêu cơ vân hoặc đau khớp;
• các rối loạn liên quan đến hệ thống tiết niệu sinh dục: chứng vú to ở nam giới, suy thận hoặc rối loạn cương dương;
• rối loạn chuyển hóa: chán ăn, hạ canxi máu hoặc hạ natri máu, suy giáp hoặc cường giáp, mất nước, tăng nồng độ ALT hoặc AST, cũng như lipase với amylase và phosphatase kiềm, cũng như giảm giá trị phốt pho huyết thanh, thay đổi nồng độ INR hoặc prothrombin;
• các dấu hiệu tiêu cực khác: các triệu chứng giống cúm, thay đổi cân nặng, mệt mỏi nhiều hơn, đau ở nhiều nơi và yếu;
• Các triệu chứng dị ứng: phản vệ, nổi mề đay, phù Quincke và các biểu hiện trên biểu bì (bao gồm ngứa, chàm, rụng tóc, LPS, SJS, mụn trứng cá, ung thư biểu bì tế bào vảy, ban đỏ, TEN, viêm da do bức xạ và viêm mạch bạch cầu).

Trong trường hợp huyết áp tăng cao không đáp ứng với điều trị trong khi dùng thuốc, có thể cần phải ngừng thuốc. Ngoài ra, có thể cần phải ngừng Nexavar nếu xảy ra chảy máu nghiêm trọng.

[ 11 ], [ 12 ]

Quá liều

Các thử nghiệm đã được tiến hành bằng cách sử dụng thuốc với liều 0,8 g, uống hai lần một ngày. Trong những trường hợp như vậy, các triệu chứng biểu bì và tiêu chảy đã được quan sát thấy ở từng bệnh nhân. Các nghiên cứu với liều cao hơn đã không được thực hiện. Nếu nghi ngờ quá liều ở một bệnh nhân, cần phải ngừng điều trị và tiến hành một liệu trình sử dụng các chất có triệu chứng.

Hiện tại, chưa có thông tin về cách điều trị cụ thể trong trường hợp ngộ độc sorafenib.

[ 16 ], [ 17 ]

Tương tác với các thuốc khác

Cần hết sức thận trọng khi dùng thuốc này cùng với docetaxel hoặc irinotecan.

Các chất gây ra tác dụng của CYP3 A4, khi kết hợp với sorafenib, làm tăng quá trình chuyển hóa của nó và làm giảm nồng độ huyết thanh của thành phần không đổi. Nexavar nên được kết hợp với dexamethasone, phenytoin và rifampicin, cũng như với St. John's wort, phenobarbital và carbamazepine, với sự thận trọng cao.

Khi thử nghiệm, ketoconazole không ảnh hưởng đến mức AUC của sorafenib khi chúng được kết hợp. Khi dùng chung với các thuốc ức chế hoạt động của CYP3 A4, khả năng thay đổi dược động học của thuốc là cực kỳ thấp.

Trong các thử nghiệm, loại thuốc này có ít tác dụng đến mức INR ở những người sử dụng warfarin, nhưng việc dùng đồng thời hai loại thuốc này đòi hỏi phải theo dõi cẩn thận mức PT và INR.

Sự kết hợp thuốc và carboplatin với paclitaxel làm tăng giá trị phơi nhiễm của các chất này. Trong trường hợp ngừng dùng sorafenib trong 3 ngày trong thời gian dùng carboplatin với paclitaxel, không thấy có thay đổi đáng kể nào về dược động học của các thuốc này. Cần phải ngừng dùng Nexavar trong 3 ngày nếu cần dùng paclitaxel với carboplatin.

Thuốc làm tăng mức độ tiếp xúc với capecitabine lên 15-50% (nhưng không có thông tin về ý nghĩa lâm sàng của hoạt động đó).

Sự kết hợp với neomycin làm giảm khả dụng sinh học của sorafenib (do ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa thuốc ở gan và ruột, cũng như hệ vi khuẩn đường tiêu hóa).

[ 18 ], [ 19 ]

Điều kiện bảo quản

Nexavar nên được bảo quản ở nhiệt độ tiêu chuẩn, xa tầm với của trẻ nhỏ.

[ 20 ]

Thời hạn sử dụng

Nexavar có thể được sử dụng trong vòng 36 tháng kể từ ngày bán sản phẩm dược phẩm.

Ứng dụng cho trẻ em

Việc sử dụng thuốc trong nhi khoa bị nghiêm cấm.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Tương tự

Các chất tương tự của thuốc là Tyverb, Votrient, Sutent với Giotrif, Sprycel và Ibrance với Tafinlar, ngoài ra còn có Imatero, Tasigna và Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]