Letromara

Letromara là thuốc chống khối u; thuốc này chứa chất không steroid letrozole, có tác dụng làm chậm hoạt động của aromatase (làm chậm quá trình tổng hợp estrogen).

Khi các mô khối u phát triển tùy thuộc vào lượng estrogen, việc loại bỏ tác dụng kích thích liên quan đến hoạt động của chúng là điều kiện tiên quyết để ức chế sự phát triển của khối u. Trong thời kỳ hậu mãn kinh, sự hình thành estrogen phát triển chủ yếu với sự trợ giúp của enzyme aromatase, chuyển đổi androgen được tổng hợp bởi tuyến thượng thận (chủ yếu là testosterone với androstenedione) thành estradiol với estrone. Do đó, ức chế đặc hiệu enzyme aromatase cho phép ức chế quá trình tổng hợp estrogen trong khối u và các mô ngoại vi. [ 1 ]

Chỉ định Letromara

Nó được sử dụng trong các tình huống sau:

• điều trị bổ trợ ung thư vú xâm lấn có hormone dương tính (giai đoạn đầu) ở thời kỳ sau mãn kinh (cũng dùng để điều trị bổ trợ kéo dài bệnh được mô tả ở trên ở những phụ nữ đã được sử dụng tamoxifen theo tiêu chuẩn trong 5 năm);
• điều trị đầu tay cho bệnh ung thư vú phụ thuộc hormone (có tính chất lan rộng) trong thời kỳ hậu mãn kinh;
• liệu pháp trong trường hợp ung thư vú lan rộng ở thời kỳ sau mãn kinh (tự nhiên hoặc nhân tạo), trong trường hợp bệnh tái phát hoặc tiến triển (sử dụng thuốc kháng estrogen trước);
• điều trị tân bổ trợ trong thời kỳ hậu mãn kinh đối với ung thư vú HER-2 âm tính với hormone dương tính - trong trường hợp hóa trị không phù hợp và không cần phẫu thuật khẩn cấp.

Bản phát hành

Thuốc được sản xuất dưới dạng viên nén - 10 viên bên trong một phiến tế bào. Bên trong hộp - 3 phiến như vậy.

Dược động học

Letrozole ức chế hoạt động của aromatase trong quá trình tổng hợp cạnh tranh với một tiểu đơn vị của enzyme này, heme của hemoprotein P 450; kết quả là quá trình tổng hợp estrogen trong tất cả các mô bị suy yếu.

Ở phụ nữ mãn kinh khỏe mạnh, liều duy nhất letrozole bằng 0,1, 0,5 hoặc 2,5 mg làm giảm giá trị estrone và estradiol huyết thanh (so với giá trị ban đầu) lần lượt là 75-78% và 78%. Giảm tối đa được quan sát thấy sau 48-78 giờ. [ 2 ]

Trong một dạng ung thư vú phổ biến trong thời kỳ hậu mãn kinh, việc dùng letrozole 0,1-0,5 mg hàng ngày làm giảm giá trị estrone với estradiol, cũng như estrone sulfate trong huyết tương máu xuống 75-95% so với giá trị ban đầu. Việc đưa vào liều 0,5 mg trở lên thường dẫn đến giá trị estrone với estrone sulfate thấp hơn giới hạn dưới của giới hạn độ nhạy của phương pháp được sử dụng để phát hiện hormone. Điều này chỉ ra rằng khi sử dụng liều như vậy, có sự ức chế liên kết estrogen mạnh hơn. Sự ức chế estrogen được duy trì trong quá trình điều trị ở tất cả phụ nữ sử dụng thuốc.

Dược động học

Sự hấp thụ.

Letrozole được hấp thu hoàn toàn ở đường tiêu hóa với tỷ lệ cao (sinh khả dụng trung bình là 99,9%). Thức ăn làm giảm nhẹ tỷ lệ hấp thu (thời gian trung bình để đạt nồng độ Tmax trong máu của letrozole là 60 phút khi dùng lúc bụng đói và 120 phút khi dùng cùng thức ăn). Cmax trong máu trung bình của chất này là 129±20,3 nmol/l sau khi dùng lúc bụng đói và 98,7±18,6 nmol/l sau khi dùng cùng thức ăn. Đồng thời, mức độ hấp thu của thuốc không thay đổi.

Những thay đổi nhỏ trong tốc độ hấp thụ được coi là không có ý nghĩa lâm sàng, cho phép dùng letrozole mà không cần quan tâm đến lượng thức ăn.

Quá trình phân phối.

Tổng hợp protein của letrozole là khoảng 60% (chủ yếu là albumin (55%)). Nồng độ chất bên trong tế bào hồng cầu là khoảng 80% giá trị huyết tương.

Khi dùng 2,5 mg letrozole gắn nhãn 14C, khoảng 82% phóng xạ trong huyết tương là do thành phần hoạt tính không đổi. Do đó, tác dụng toàn thân của các thành phần chuyển hóa của chất này khá yếu.

Thuốc được phân phối rộng rãi và nhanh chóng trong các mô. Thể tích phân phối ước tính ở nồng độ trạng thái ổn định là khoảng 1,87±0,47 L/kg.

Quá trình trao đổi chất và bài tiết.

Một phần đáng kể letrozole tham gia vào các quá trình chuyển hóa với sự hình thành thành phần chuyển hóa carbinol không phải thuốc - đây là cơ chế đào thải chính.

Độ thanh thải chuyển hóa của thuốc là 2,1 l/giờ, thấp hơn tuần hoàn trong gan (khoảng 90 l/giờ). Cần lưu ý rằng quá trình chuyển hóa hoạt chất thành thành phần chuyển hóa được thực hiện với sự trợ giúp của isoenzyme CYP3A4 với CYP2A6 của hemoprotein P450. Sự hình thành một lượng nhỏ các thành phần chuyển hóa khác, chưa được xác định, và ngoài ra, sự bài tiết chất không đổi qua phân và nước tiểu có ít ảnh hưởng đến quá trình đào thải Letromara nói chung.

Thời gian bán thải cuối cùng dự kiến từ huyết tương là khoảng 2-4 ngày. Với việc dùng thuốc 2,5 mg hàng ngày, các giá trị trạng thái ổn định của thuốc xuất hiện trong khoảng thời gian 0,5-1,5 tháng (cao hơn khoảng bảy lần so với mức quan sát được khi dùng một lần một phần thuốc tương tự). Trong trường hợp này, chỉ số trạng thái ổn định cao hơn 1,5-2 lần so với các mốc trạng thái ổn định được giả định bằng các phép tính dựa trên các giá trị quan sát được sau khi dùng một phần thuốc duy nhất. Từ đó có thể kết luận rằng với việc dùng thuốc hàng ngày với liều 2,5 mg, các thông số dược động học của thuốc trở nên hơi phi tuyến tính. Với việc duy trì mức trạng thái ổn định của thuốc trong quá trình điều trị trong một thời gian dài, có thể cho rằng sự tích lũy letrozole sẽ không xảy ra.

Chỉ số tuyến tính/phi tuyến tính.

Các tính chất dược động học của letrozole tương ứng với các tính chất sau khi dùng một liều uống duy nhất lên đến 10 mg (trong phạm vi 0,01-30 mg) và sau khi dùng liều hàng ngày lên đến 1,0 mg (trong phạm vi 0,1-5 mg).

Uống một liều duy nhất 30 mg dẫn đến tăng nhẹ nhưng tương ứng AUC. Liều hàng ngày 2,5 và 5 mg dẫn đến tăng AUC khoảng 3,8 và 12 lần (so với tăng 2,5 và 5 lần khi dùng liều 1,0 mg hàng ngày).

Điều này cho phép chúng ta kết luận rằng liều khuyến cáo hàng ngày là 2,5 mg có thể là liều giới hạn, tại đó có thể xác định được sự không cân xứng; tuy nhiên, trong trường hợp sử dụng liều hàng ngày là 5 mg, sự không cân xứng trở nên đáng chú ý hơn. Sự không cân xứng liều lượng rất có thể liên quan đến sự bão hòa của các quá trình bài tiết trao đổi chất.

Giá trị cân bằng được quan sát thấy sau 1-2 tháng khi sử dụng bất kỳ chế độ liều lượng nào đã nghiên cứu (trong khoảng 0,1-5,0 mg mỗi ngày).

Liều và cách dùng

Thuốc nên được dùng với liều hàng ngày là 2,5 mg. Trong trường hợp điều trị bổ trợ (cũng kéo dài), chu kỳ điều trị nên kéo dài 5 năm hoặc cho đến khi bệnh lý tái phát. Ở những bệnh nhân có di căn, việc điều trị được tiếp tục cho đến khi các triệu chứng tiến triển của bệnh trở nên rõ rệt. Trong liệu pháp bổ trợ, cũng cần cân nhắc các lựa chọn sử dụng phác đồ điều trị tuần tự (sử dụng letrozole trong thời gian 2 năm, sau đó chuyển sang sử dụng tamoxifen trong 3 năm).

Trong liệu pháp tân bổ trợ, thuốc được dùng trong 4-8 tháng để giảm kích thước khối u một cách tối ưu. Nếu đáp ứng với điều trị kém, nên ngừng Letromara và nên thực hiện phẫu thuật theo kế hoạch hoặc nên thảo luận với bệnh nhân về các lựa chọn cho liệu pháp tiếp theo.

Sử dụng ở phụ nữ bị suy thận/gan.

Không cần thay đổi liều dùng cho những người bị suy gan hoặc suy thận nhẹ đến trung bình (độ thanh thải creatinin lớn hơn 10 ml mỗi phút).

Kinh nghiệm sử dụng thuốc ở những bệnh nhân có giá trị CC <10 ml/phút hoặc suy gan nặng còn rất hạn chế. Tình trạng của những bệnh nhân như vậy cần được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.

Thuốc được dùng bằng đường uống, không phụ thuộc vào thức ăn vì nó không làm thay đổi mức độ hấp thu của thuốc.

Liều đã quên nên được uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu điều này xảy ra ngay trước khi sử dụng liều mới (ví dụ, 2-3 giờ), nên bỏ qua liều trước đó, uống liều mới theo phác đồ đã chỉ định. Không được uống gấp đôi liều, vì trong trường hợp đưa liều hàng ngày vượt quá 2,5 mg, đã ghi nhận tình trạng vượt quá chuẩn tỷ lệ phơi nhiễm tổng thể.

• Ứng dụng cho trẻ em

Thuốc không được kê đơn cho trẻ em vì không có thông tin về hiệu quả và tính an toàn điều trị của thuốc ở nhóm tuổi này. Thông tin có sẵn về việc sử dụng rất hạn chế, đó là lý do tại sao không thể lựa chọn liều lượng.

Sử Letromara dụng trong thời kỳ mang thai

Bệnh nhân trong thời kỳ tiền mãn kinh hoặc trong độ tuổi sinh đẻ.

Letrozole chỉ nên được sử dụng ở những phụ nữ được chẩn đoán chắc chắn là đã mãn kinh. Đã có báo cáo về tình trạng sảy thai tự nhiên hoặc dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh khi sử dụng letrozole trong thời kỳ mang thai.

Với thông tin liên quan đến việc tái hoạt chức năng buồng trứng bằng letrozole, ngay cả ở những bệnh nhân đã mãn kinh tại thời điểm bắt đầu điều trị, nếu cần, bác sĩ nên tư vấn cho bệnh nhân về biện pháp tránh thai đáng tin cậy.

Mang thai.

Xem xét kinh nghiệm sử dụng thuốc, cho thấy các tình huống cá nhân có biểu hiện dị tật bẩm sinh (cơ quan sinh dục ngoài có hình dạng trung gian, cũng như sự hợp nhất của môi), có thể nói rằng thuốc có thể dẫn đến các rối loạn bẩm sinh nếu dùng trong thời kỳ mang thai. Các thử nghiệm trên động vật đã chứng minh độc tính sinh sản của thuốc. Do đó, thuốc không được kê đơn cho phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú.

Không có thông tin về việc letrozole cùng các thành phần chuyển hóa của nó có thể được bài tiết vào sữa mẹ hay không, do đó không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ em. Về vấn đề này, Letromar không được sử dụng trong thời kỳ cho con bú.

Chống chỉ định

Chống chỉ định chính:

• nhạy cảm nghiêm trọng với thành phần hoạt chất hoặc các thành phần khác của thuốc;
• tình trạng nội tiết tương ứng với thời kỳ tiền mãn kinh;
• bệnh nhân trong độ tuổi sinh đẻ.

Tác dụng phụ Letromara

Tác dụng phụ bao gồm:

• Xâm lấn và nhiễm trùng: tổn thương đường tiết niệu;
• khối u, ác tính hoặc lành tính, cũng như khối u chưa rõ loại (bao gồm polyp và u nang): đau ở vùng có khối u1;
• các vấn đề về chức năng máu và bạch huyết: giảm bạch cầu;
• rối loạn miễn dịch: phản ứng phản vệ;
• rối loạn chế độ dinh dưỡng và quá trình chuyển hóa: chán ăn, tăng cholesterol máu và tăng cảm giác thèm ăn;
• các vấn đề về sức khỏe tâm thần: lo lắng (cũng có thể cảm thấy căng thẳng), trầm cảm và cáu kỉnh;
• các biểu hiện liên quan đến NS: buồn ngủ, đột quỵ, đau đầu, mất trí nhớ và rối loạn vị giác, cũng như chóng mặt, mất ngủ, loạn cảm giác (bao gồm giảm cảm giác kèm theo dị cảm) và hội chứng ống cổ tay;
• suy giảm thị lực: kích ứng vùng mắt, đục thủy tinh thể và mờ mắt;
• rối loạn tim: nhịp tim nhanh, hồi hộp1 và các trường hợp thiếu máu cơ tim cục bộ (bao gồm tình trạng đau thắt ngực nặng hơn hoặc phát triển thành đau thắt ngực, thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim, cũng như đau thắt ngực cần phẫu thuật);
• tổn thương hệ thống mạch máu: thuyên tắc phổi, bốc hỏa, huyết khối tĩnh mạch (cũng ảnh hưởng đến tĩnh mạch sâu và nông), tăng huyết áp, nhồi máu não và huyết khối trong động mạch;
• các vấn đề về ngực, hô hấp và trung thất: ho hoặc khó thở;
• rối loạn tiêu hóa: đau vùng bụng, khô miệng, buồn nôn, táo bón, viêm miệng1, nôn mửa, tiêu chảy và khó tiêu1;
• rối loạn chức năng gan mật: viêm gan và tăng men gan;
• tổn thương mô dưới da và biểu bì: ngứa, rụng tóc, TEN, tăng tiết mồ hôi, nổi mề đay, khô biểu bì, phát ban (cũng có thể là ban dát sẩn, ban đỏ, mụn nước và vảy nến), phù Quincke và ban đỏ đa dạng;
• các vấn đề về hoạt động của mô liên kết và cấu trúc cơ xương: loãng xương, đau cơ, viêm khớp hoặc đau khớp, gãy xương hoặc đau ở vùng xương1 và viêm dây chằng hẹp;
• rối loạn chức năng thận và tiết niệu: đi tiểu nhiều lần;
• các triệu chứng liên quan đến tuyến vú và hoạt động sinh sản: khí hư hoặc chảy máu âm đạo và khô âm đạo, cũng như đau ở tuyến vú;
• rối loạn toàn thân: phù ngoại biên hoặc toàn thân, khát nước, mệt mỏi tăng lên (bao gồm cả tình trạng khó chịu và suy nhược), khô niêm mạc và tăng nhiệt độ;
• kết quả xét nghiệm: tăng hay giảm cân.

1chỉ áp dụng trong trường hợp điều trị các tổn thương di căn.

Quá liều

Có một số dữ liệu riêng lẻ về tình trạng ngộ độc Letromara.

Không có phác đồ điều trị cụ thể cho tình trạng quá liều. Các biện pháp hỗ trợ và điều trị triệu chứng được thực hiện.

Tương tác với các thuốc khác

Quá trình chuyển hóa của thuốc được trung gian một phần bởi CYP2A6 và CYP3A4. Do đó, tổng lượng bài tiết letrozole có thể bị ảnh hưởng bởi các loại thuốc có tác dụng lên các enzym trên. Rõ ràng, quá trình chuyển hóa letrozole có ái lực thấp với CYP3A4, vì enzym này không bão hòa ở các giá trị cao hơn 150 lần so với mức letrozole được quan sát thấy trong huyết tương ở trạng thái ổn định trong trường hợp bệnh cảnh lâm sàng điển hình.

Tamoxifen, cũng như các chất kháng estrogen khác hoặc các thuốc có chứa estrogen, có khả năng trung hòa hoạt động điều trị của letrozole. Đồng thời, người ta đã xác định rằng khi kết hợp thuốc với tamoxifen, các chỉ số huyết tương của thuốc trước đây giảm đáng kể. Cần từ chối sử dụng letrozole cùng với tamoxifen, estrogen hoặc các chất đối kháng estrogen khác.

Thuốc có thể làm tăng nồng độ letrozole trong huyết thanh.

Các tác nhân ức chế hoạt động của CYP3A4 với CYP2A6 có thể làm suy yếu quá trình chuyển hóa letrozole, làm tăng giá trị huyết tương của thuốc. Việc dùng thuốc cùng với các thuốc ức chế mạnh các enzym nói trên (trong số các chất ức chế mạnh CYP3A4 là itraconazole và ritonavir với ketoconazole, telithromycin, voriconazole và clarithromycin; trong số các thành phần tác động lên CYP2A6 là methoxsalen) có thể làm tăng phơi nhiễm Letromar. Vì lý do này, phụ nữ sử dụng các loại thuốc này nên sử dụng chúng hết sức thận trọng.

Thuốc có thể làm giảm nồng độ letrozole trong huyết thanh.

Các chất gây ra tác dụng của CYP3A4 có thể làm tăng quá trình chuyển hóa thuốc, dẫn đến giảm nồng độ letrozole trong huyết tương. Sử dụng đồng thời với các thuốc kích thích tác dụng của CYP3A4 (bao gồm carbamazepine với phenytoin, phenobarbital và St. John's wort) có thể làm giảm mức độ phơi nhiễm của letrozole. Vì lý do này, những người sử dụng chất gây cảm ứng mạnh của thành phần CYP3A4 nên rất cẩn thận khi kết hợp chúng với Letromara. Không có dữ liệu về loại thuốc nào gây ra hoạt động của CYP2A6.

Việc sử dụng 2,5 mg thuốc cùng với tamoxifen (20 mg một lần mỗi ngày) làm giảm trung bình 38% nồng độ letrozole trong huyết tương.

Dữ liệu lâm sàng từ các thử nghiệm điều trị ung thư vú tuyến hai cho thấy tác dụng của thuốc letrozole và tỷ lệ các tác dụng phụ không tăng khi thuốc được sử dụng ngay sau tamoxifen. Cơ chế của tương tác này vẫn chưa được xác định.

Các chất có nồng độ toàn thân và huyết thanh có thể bị thay đổi do tiếp xúc với letrozole.

Trong ống nghiệm, thuốc ức chế các isoenzyme hemoprotein P 450 – các yếu tố của CYP2A6, cũng như CYP2C19 (ở mức độ vừa phải), nhưng ý nghĩa lâm sàng của phản ứng như vậy vẫn chưa được biết. Cần phải kết hợp thuốc rất cẩn thận với các chất mà sự bài tiết phụ thuộc vào hoạt động của CYP2C19, cũng có phạm vi thuốc hẹp (bao gồm clopidogrel và phenytoin).

Điều kiện bảo quản

Letromara nên được bảo quản ở nơi xa tầm với của trẻ nhỏ. Nhiệt độ nằm trong khoảng 25°C.

Thời hạn sử dụng

Letromara có thể được sử dụng trong thời hạn 4 năm kể từ ngày bán thuốc.

Tương tự

Các chất tương tự của thuốc là Letero, Femara với Araletom, Letrozole với Lesroy, Letrotera với Etrusil và Letoraip.