Bệnh Phenylketon niệu

Phenylketonuria là một hội chứng lâm sàng của chậm phát triển trí tuệ với suy giảm nhận thức và hành vi do nồng độ phenylalanine trong máu tăng cao. Nguyên nhân chính là do thiếu hoạt động của phenylalanine hydroxylase. Chẩn đoán dựa trên việc tìm thấy nồng độ phenylalanine cao và nồng độ tyrosine bình thường hoặc thấp. Điều trị bao gồm tuân thủ chế độ ăn ít phenylalanine suốt đời. Tiên lượng rất tốt nếu được chẩn đoán kịp thời.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Nguyên nhân nào gây ra bệnh phenylketon niệu?

Phenylketonuria phổ biến nhất ở người da trắng và tương đối hiếm gặp ở người Do Thái Ashkenazi, người Trung Quốc và người da đen. Kiểu di truyền là lặn nhiễm sắc thể thường; tỷ lệ mắc bệnh là khoảng 1/10.000 ca sinh ở người da trắng.

Phenylalanine dư thừa trong chế độ ăn uống (tức là, chất không được sử dụng để tổng hợp protein) thường được chuyển đổi thành tyrosine bởi phenylalanine hydroxylase; tetrahydrobiopterin (BH4) là một cofactor thiết yếu cho phản ứng này. Nếu phenylalanine hydroxylase bị thiếu hoặc không có do một hoặc nhiều đột biến, phenylalanine trong chế độ ăn uống sẽ tích tụ; cơ quan chính bị ảnh hưởng bởi mức phenylalanine tăng cao là não, do suy giảm myelin hóa. Một số phenylalanine dư thừa được chuyển đổi thành phenylketone, được bài tiết qua nước tiểu, dẫn đến tên gọi là phenylketon niệu. Mức độ thiếu hụt enzyme và do đó mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng phenylalanin máu khác nhau ở mỗi bệnh nhân tùy thuộc vào đột biến cụ thể.

Triệu chứng của bệnh phenylketon niệu

Hầu hết trẻ em sinh ra đều bình thường nhưng dần dần phát triển các triệu chứng của bệnh phenylketon niệu trong nhiều tháng do sự tích tụ dần dần của phenylalanine. Dấu hiệu đặc trưng của bệnh phenylketon niệu không được điều trị là chậm phát triển trí tuệ nghiêm trọng. Trẻ em cũng bị tăng động nghiêm trọng, rối loạn dáng đi và loạn thần, cũng như mùi cơ thể khó chịu, hôi thối do bài tiết axit phenylacetic (một sản phẩm phân hủy của phenylalanine) trong nước tiểu và mồ hôi. Bệnh nhân cũng có xu hướng có làn da, mái tóc và đôi mắt sáng hơn so với những thành viên khỏe mạnh trong gia đình và một số có thể phát ban giống như bệnh chàm ở trẻ sơ sinh.

Các dạng bệnh phenylketon niệu

Mặc dù hầu như tất cả các trường hợp (98-99%) phenylketon niệu đều là do thiếu hụt phenylalanine hydroxylase, phenylalanine cũng có thể tích tụ nếu BH4 không được tổng hợp do thiếu hụt dehydrobeptorin synthetase hoặc không được tái tạo do thiếu hụt dihydropteridine reductase. Ngoài ra, vì BH4 cũng là một cofactor cho tyrosine hydroxylase, có liên quan đến quá trình tổng hợp dopamine và serotonin, nên tình trạng thiếu hụt BH4 làm suy yếu quá trình tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh, gây ra các triệu chứng thần kinh không phụ thuộc vào sự tích tụ phenylalanine.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Chẩn đoán bệnh phenylketon niệu

Ở Hoa Kỳ và nhiều nước phát triển, tất cả trẻ sơ sinh đều được sàng lọc bệnh phenylketon niệu từ 24 đến 48 giờ sau khi sinh bằng một trong một số phương pháp sàng lọc máu; nếu có kết quả bất thường, chẩn đoán sẽ được xác nhận bằng cách đo trực tiếp nồng độ phenylalanine. Trong bệnh phenylketon niệu cổ điển, bệnh nhân thường có nồng độ phenylalanine lớn hơn 20 mg/dL (1,2 μmol/L). Trong trường hợp thiếu hụt một phần, nồng độ phenylalanine thường nhỏ hơn 8 đến 10 mg/dL nếu trẻ sơ sinh ăn uống bình thường (nồng độ lớn hơn 6 mg/dL cho thấy cần phải điều trị); chẩn đoán phân biệt với bệnh phenylketon niệu cổ điển đòi hỏi phải xét nghiệm hoạt động phenylalanine hydroxylase gan cho thấy nồng độ từ 5 đến 15% bình thường hoặc phân tích đột biến xác định đột biến nhẹ trong gen. Thiếu hụt BH4 được phân biệt với các dạng PKU khác bằng nồng độ biopterin hoặc neopterin tăng cao trong nước tiểu, máu hoặc dịch não tủy hoặc tất cả những chất này; Việc phát hiện dạng bệnh này rất quan trọng vì phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho PKU không ngăn ngừa được tổn thương não trong những trường hợp này.

Ở trẻ em trong gia đình có tiền sử gia đình dương tính, bệnh phenylketon niệu có thể được phát hiện trước sinh bằng cách sử dụng xét nghiệm đột biến trực tiếp sau khi lấy mẫu nhung mao màng đệm hoặc chọc ối.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Điều trị bệnh phenylketon niệu

Điều trị bao gồm hạn chế phenylalanine trong chế độ ăn suốt đời. Tất cả các protein tự nhiên đều chứa khoảng 4% phenylalanine, vì vậy chế độ ăn nên bao gồm các loại thực phẩm ít protein (ví dụ như trái cây, rau, một số loại ngũ cốc); thủy phân protein được xử lý để loại bỏ phenylalanine; và hỗn hợp axit amin không chứa phenylalanine. Ví dụ về các sản phẩm thương mại không chứa phenylalanine là các sản phẩm XPhe (XP Analog cho trẻ sơ sinh, XP Maxamaid cho trẻ em từ 1 đến 8 tuổi, XP Maxamum cho trẻ em trên 8 tuổi); Phenex I và II; PhenilFree I và II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (nhiều loại); Loflex; PlexylO. Một lượng nhỏ phenylalanine là cần thiết cho sự tăng trưởng và trao đổi chất; nó được bổ sung bằng các phần protein tự nhiên được đo lường dưới dạng sữa hoặc các sản phẩm ít protein.

Cần theo dõi thường xuyên nồng độ phenylalanine trong máu; mức khuyến cáo là 2-4 mg/dL (120-240 μmol/L) đối với trẻ em dưới 12 tuổi và 2-10 mg/dL (120-600 μmol/L) đối với trẻ em trên 12 tuổi. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nên bắt đầu lập kế hoạch dinh dưỡng và điều trị trước khi mang thai để đảm bảo kết quả tốt cho trẻ.

Ở trẻ em bị thiếu hụt BH4, điều trị cũng bao gồm tetrahydrobiopterin 1-5 mg/kg uống 3 lần/ngày; levodopa, carbidopa và 5OH tryptophan và axit folic 10-20 mg uống một lần/ngày trong trường hợp thiếu hụt dihydropteridine reductase. Tuy nhiên, mục tiêu và cách tiếp cận điều trị giống như đối với bệnh phenylketon niệu.

Tiên lượng của bệnh phenylketon niệu là gì?

Nếu bắt đầu điều trị đầy đủ trong những ngày đầu đời, bệnh phenylketon niệu sẽ không phát triển. Điều trị bệnh phenylketon niệu bắt đầu sau 2-3 tuổi chỉ có thể có hiệu quả trong việc kiểm soát chứng tăng động nghiêm trọng và các cơn động kinh khó chữa. Trẻ em sinh ra từ những bà mẹ bị phenylketon niệu không được kiểm soát tốt (tức là có nồng độ phenylalanine cao) trong thời kỳ mang thai có nguy cơ cao mắc chứng đầu nhỏ và chậm phát triển.