Bệnh bạch cầu tủy cấp tính được điều trị như thế nào?

Chiến lược chung để điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tính

Trong huyết học hiện đại, liệu pháp điều trị bệnh bạch cầu, bao gồm bệnh bạch cầu tủy cấp tính, phải được thực hiện tại các bệnh viện chuyên khoa theo các chương trình nghiêm ngặt. Chương trình (giao thức) bao gồm danh sách các xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán và lịch trình nghiêm ngặt để thực hiện các xét nghiệm này. Sau khi hoàn thành giai đoạn chẩn đoán, bệnh nhân sẽ được điều trị theo giao thức này, tuân thủ nghiêm ngặt thời gian và thứ tự các yếu tố của liệu pháp. Hiện nay, có một số nhóm nghiên cứu hàng đầu trên thế giới đang phân tích chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tính ở trẻ em trong các nghiên cứu đa trung tâm. Đây là các nhóm nghiên cứu của Mỹ CCG (Children's Cancer Group) và POG (Pediatric Oncology Group), nhóm MRC (Medical Research Council) của Anh, nhóm BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster) của Đức, CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group) của Nhật Bản, LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant) của Pháp, AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) của Ý và các nhóm khác. Kết quả nghiên cứu của họ là nguồn kiến thức hiện đại chính về chẩn đoán, tiên lượng và điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tính ở trẻ em.

Mục tiêu chính của điều trị là loại bỏ dòng tế bào bạch cầu và sau đó phục hồi quá trình tạo máu bình thường.

Giai đoạn đầu tiên là khởi phát thuyên giảm. Đối với tiên lượng, điều quan trọng là đánh giá độ nhạy cảm với liệu pháp sau quá trình khởi phát. Đánh giá cuối cùng, theo hầu hết các giao thức, được thực hiện sau hai đợt điều trị.

Liệu pháp sau khi thuyên giảm nên bao gồm ít nhất ba khối. Có thể là hóa trị đơn thuần hoặc hóa trị tiếp theo là ghép tế bào gốc tạo máu tự thân hoặc đồng loại. Một số phác đồ điều trị bao gồm liệu pháp duy trì. Một yếu tố quan trọng là phòng ngừa và điều trị các tổn thương CNS bằng cách tiêm thuốc gây độc tế bào vào màng cứng, liệu pháp liều cao toàn thân và đôi khi là chiếu xạ sọ. Thuốc chính để điều trị màng cứng trong bệnh bạch cầu tủy cấp là cytosine arabinoside; một số phác đồ còn sử dụng thêm prednisolone và methotrexate.

Liệu pháp hiện đại của bệnh bạch cầu tủy cấp tính cần được phân biệt, tức là khác nhau về cường độ (và do đó về độc tính) tùy thuộc vào nhóm nguy cơ. Ngoài ra, điều trị nên càng cụ thể càng tốt.

Liệu pháp cảm ứng

Liệu pháp gây độc tế bào của bệnh bạch cầu tủy cấp tính gây ra tình trạng ức chế tủy tạm thời nhưng nghiêm trọng với nguy cơ nhiễm trùng và biến chứng xuất huyết cao. Phổ thuốc gây độc tế bào có hiệu quả chống lại bệnh bạch cầu tủy cấp tính khá nhỏ. Thuốc cơ bản là cytosine arabinoside, anthracycline (daunorubicin, mitoxantrone, idarubicin), etoposide, thioguanine.

Theo truyền thống, việc gây thuyên giảm bệnh bạch cầu tủy cấp tính được thực hiện với liệu trình bảy ngày. Trong suốt 7 ngày, bệnh nhân được dùng cytosine-arabinoside với liều 100-200 mg/(m2 ^x ngày), kết hợp với daunorubicin với liều 45-60 mg/(m2 ^x ngày) trong ba ngày. Hầu hết các phác đồ đều dựa trên phác đồ "7 + 3" cổ điển này, trong đó có thể thêm thioguanine, etoposide hoặc các loại thuốc khác. Khi sử dụng các phác đồ điều trị như vậy, thuyên giảm đạt được ở 90% bệnh nhân.

Trong giai đoạn 1989-1993, CCG đã tiến hành nghiên cứu trên 589 trẻ em mắc bệnh bạch cầu tủy cấp tính. Nghiên cứu cho thấy lợi thế của việc khởi phát trong phác đồ thời gian tăng cường. Bản chất của phác đồ này là bệnh nhân được điều trị khởi phát bao gồm hai đợt điều trị 4 ngày giống hệt nhau với khoảng cách 6 ngày. Mỗi đợt điều trị bao gồm cytosine arabinoside, daunorubicin, etoposide và thioguanine. Nhu cầu lặp lại liệu trình điều trị theo một khoảng thời gian cố định, bất kể chỉ số tạo máu, là do thực tế là các tế bào bạch cầu nằm ngoài giai đoạn nguyên phân trong đợt điều trị đầu tiên sẽ đi vào giai đoạn này khi đợt điều trị thứ hai bắt đầu và sẽ tiếp xúc với tác dụng gây độc tế bào của thuốc hóa trị. Lợi thế của thời gian tăng cường là tăng đáng tin cậy EFSc 27% ở những bệnh nhân được điều trị tương tự trong phác đồ tiêu chuẩn, lên 42%. CCG hiện đã công bố dữ liệu từ một nghiên cứu thí điểm về khởi phát thời gian tăng cường sử dụng idarubicin, cho thấy những lợi ích của loại thuốc này trong liệu pháp khởi phát ở trẻ em.

Nhóm MRC trong nghiên cứu AML-9 (1986) đã chỉ ra những lợi thế của liệu pháp khởi đầu kéo dài (khởi đầu 5 ngày với daunorubicin, cytosine arabinoside và thioguanine được so sánh với khởi đầu 10 ngày). Mặc dù tỷ lệ tử vong do độc tính cao hơn (21 so với 16%), tỷ lệ đạt được thuyên giảm cao hơn ở nhóm liệu pháp kéo dài. Nghiên cứu tiếp theo của nhóm này - AML-10 - bao gồm 341 trẻ em. Liệu pháp khởi đầu ở AML-10 dựa trên liều chuẩn của cytosine arabinoside và daunorubicin với việc bổ sung một loại thuốc T - etoposide hoặc thioguanine, tùy thuộc vào nhóm ngẫu nhiên. Việc gây cảm ứng ở AML-12 (529 trẻ em được đưa vào nghiên cứu) bao gồm chế độ ADE (cytosine arabinoside + daunorubicin + etoposide), và trong nhóm phân bổ ngẫu nhiên khác, chế độ AME (cytosine arabinoside + mitoxantrone + etoposide). Sự thuyên giảm trong cả hai nghiên cứu là 92%, tử vong trong quá trình gây cảm ứng và bệnh bạch cầu tủy cấp kháng thuốc là 4% mỗi nghiên cứu. Tỷ lệ thuyên giảm ở cả hai nhánh của phác đồ AML-12 (ADE và AME) hầu như giống hệt nhau - 90 và 92%. Vào đầu những năm 1990, DFS ở bệnh bạch cầu tủy cấp tăng từ 30 đến 50%; kể từ năm 1995 (phác đồ AML-12), con số này là 66%.

Quá trình gây cảm ứng theo giao thức của nhóm nghiên cứu LAME bao gồm liều chuẩn của cytosine arabinoside và mitoxantrone (tổng liều 60 mg/m2 ⁾, đạt được sự thuyên giảm ở 90% bệnh nhân.

Ở Nga, các phác đồ nhóm BFM là phác đồ được biết đến nhiều nhất. Cho đến năm 1993, liệu pháp khởi đầu bao gồm một liệu trình ADE (cytosine arabinoside + daunorubicin + etoposide). Theo phác đồ AML-BFM-93 (nghiên cứu bao gồm 471 trẻ em), liệu pháp khởi đầu trong một nhóm ngẫu nhiên là giống nhau - ADE, trong khi ở nhóm còn lại, liệu pháp này bao gồm cytosine arabinoside, etoposide và idarubicin. Mức độ đạt được thuyên giảm ở tất cả bệnh nhân là 82,2%. Người ta thấy rằng việc đưa idarubicin vào sử dụng làm tăng đáng kể sự giảm tế bào nguyên bào ở bệnh nhân vào ngày thứ 15 kể từ khi bắt đầu liệu pháp khởi đầu, nhưng điều này không ảnh hưởng đến tần suất đạt được thuyên giảm và DFS, tương tự nhau ở các nhóm này.

Liệu pháp sau khi gây mê

Hầu hết các phác đồ điều trị sau khi thuyên giảm đều bao gồm hai hoặc nhiều đợt thuốc kìm tế bào. Theo nguyên tắc, ít nhất một đợt đa hóa trị dựa trên liều cao cytosine arabinoside (1-3 g/m2 ^trong một lần dùng). Các thuốc bổ sung là etoposide và/hoặc anthracycline (idarubicin hoặc mitoxantrone).

Các phác đồ thành công nhất bao gồm ba đợt hóa trị sau khi thuyên giảm, một số trong đó được thực hiện theo phác đồ thời gian chuyên sâu và/hoặc sử dụng liều cao cytosine arabinoside.

Cấy ghép tế bào gốc tạo máu

Liệu pháp hiện đại cho bệnh bạch cầu tủy cấp tính liên quan đến ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) cho một số loại bệnh nhân nhất định. Có hai loại ghép cơ bản khác nhau - ghép đồng loại và ghép tự thân.

Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại là phương pháp điều trị chống bệnh bạch cầu hiệu quả nhưng có độc tính cao. Hiệu quả chống bệnh bạch cầu của ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại được cung cấp bằng cách điều hòa với hóa trị liệu tiêu diệt và hiệu ứng miễn dịch của "ghép chống bệnh bạch cầu" - mặt trái của hội chứng "ghép chống vật chủ". Từ năm 1990, sự cải thiện trong kết quả điều trị đã được ghi nhận ở những trẻ em được gây thuyên giảm tiêu chuẩn dựa trên việc sử dụng cytosine arabinoside và anthracycline, liệu pháp củng cố và, khi có người hiến tặng giống hệt HLA, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại là phương pháp hiệu quả nhất để phòng ngừa tái phát, tuy nhiên, trong lần thuyên giảm đầu tiên của bệnh bạch cầu tủy cấp tính, phương pháp này chỉ được chỉ định cho những bệnh nhân có nguy cơ cao.

So với ghép đồng loại, vai trò của ghép tự thân trong việc ngăn ngừa tái phát không rõ ràng như vậy.

Liệu pháp điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy

Tùy chọn M, theo EAB, là một loại bệnh bạch cầu tủy cấp tính đặc biệt. Nó được ghi nhận ở tất cả các khu vực trên thế giới, nhưng ở một số nơi, nó chiếm ưu thế đáng kể. Trong số tất cả các trường hợp bệnh bạch cầu tủy cấp tính ở Hoa Kỳ và Châu Âu, bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính chiếm 10-15%, trong khi ở Trung Quốc - khoảng một phần ba, và trong dân số Mỹ Latinh - lên tới 46%. Liên kết chính trong quá trình sinh bệnh và dấu hiệu chẩn đoán của bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính là sự chuyển đoạn t (15; 17) (q22; ql2) với sự hình thành của gen khảm PML-RARa. Trong bức tranh lâm sàng, bệnh lý đông máu là nguyên nhân chính (DIC và tăng tiêu sợi huyết có khả năng xảy ra như nhau), có thể trở nên tồi tệ hơn trên nền tảng của hóa trị liệu, hình thành tỷ lệ tử vong cao do hội chứng xuất huyết khi bắt đầu điều trị (20%). Các yếu tố tiên lượng bất lợi bao gồm tình trạng tăng bạch cầu ban đầu (số lượng bạch cầu vượt quá 10x10 ⁹ /l) và biểu hiện của CD56 trên các tế bào tiền tủy bị bệnh bạch cầu.

Trong 20 năm qua, tiên lượng cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính đã thay đổi từ "rất có khả năng tử vong" thành "rất có khả năng phục hồi". Đóng góp lớn nhất cho những thay đổi này là việc đưa axit all-trans-retinoic (ATRA) vào liệu pháp. ATRA là một tác nhân biệt hóa đặc trưng bệnh lý ức chế phiên mã PML-RARa, làm gián đoạn con đường sinh bạch cầu và khởi đầu quá trình trưởng thành của các tế bào nguyên bào tủy không điển hình thành bạch cầu hạt trong cơ thể sống và trong ống nghiệm. Việc sử dụng ATRA trong quá trình gây cảm ứng cho phép đạt được sự thuyên giảm ở 80-90% bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính de novo. ATRA loại bỏ các biểu hiện của bệnh lý đông máu và không gây ra chứng loạn sản tạo máu, giúp giảm khả năng chảy máu và nhiễm trùng huyết trong giai đoạn đầu điều trị. Liều chuẩn của ATRA là 45 mg / (m ² x ngày). Khả năng giảm liều thuốc mà không làm thay đổi hiệu quả đã được chứng minh.

Hầu hết bệnh nhân đạt được thuyên giảm với liệu pháp đơn trị ATRA, nhưng nếu không có liệu pháp bổ sung, bệnh hầu như luôn tái phát trong vòng sáu tháng đầu. Chiến lược tốt nhất là kết hợp ATRA với hóa trị liệu cảm ứng. Cảm ứng bằng axit retinoic toàn phần kết hợp với anthracycline, một số đợt củng cố dựa trên anthracycline và liệu pháp duy trì liều thấp có hoặc không có ATRA đã được chứng minh là cung cấp 75-85% EFS sau 5 năm ở người lớn. Việc sử dụng ATRA trong quá trình cảm ứng đồng thời với hóa trị liệu mang lại tỷ lệ sống không tái phát cao hơn so với việc sử dụng thuốc tuần tự. Việc sử dụng liệu pháp duy trì cũng làm giảm khả năng tái phát và tăng liều anthracycline trong liệu pháp cảm ứng và ATRA trong quá trình củng cố có thể cải thiện kết quả điều trị của những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Kết quả nghiên cứu về hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở trẻ em chưa được công bố, tuy nhiên, bản chất bệnh và nguyên tắc điều trị là như nhau ở mọi lứa tuổi.

Tiên lượng của bệnh bạch cầu tủy cấp tính là gì?

Hiểu biết hiện tại về tiên lượng của bệnh bạch cầu tủy cấp tính như sau: trong nhóm "tiên lượng tốt", khả năng sống sót sau 5 năm là 70% trở lên, khả năng tái phát dưới 25%; trong nhóm "tiên lượng trung bình", khả năng sống sót là 40-50%, tái phát xảy ra ở 50% bệnh nhân; nhóm "tiên lượng kém" được đặc trưng bởi khả năng tái phát cao (trên 70%) và khả năng sống sót sau 5 năm thấp - dưới 25%.