Thực bào máu lymphohistiocytosis

Bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu là một nhóm bệnh phát triển từ các đại thực bào thông thường, đặc trưng bởi quá trình diễn biến nhanh chóng, tử vong; các triệu chứng lâm sàng chính là sốt, lách to, giảm lưỡng hoặc toàn thể các dòng tế bào, giảm fibrinogen máu, tăng triglycerid máu, các triệu chứng tổn thương hệ thần kinh trung ương. Có hai nhóm bệnh lymphohistiocytosis - nguyên phát (di truyền và lẻ tẻ) với kiểu di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường và thứ phát, liên quan đến nhiều bệnh nhiễm trùng, suy giảm miễn dịch, bệnh tự miễn và các bệnh khác. Hiệp hội Histiocyte phân loại bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu nguyên phát là một nhóm bệnh histiocytosis từ các tế bào đại thực bào.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Dịch tễ học

Bệnh lymphohistiocytosis hemophagocytic nguyên phát (gia đình và lẻ tẻ) xảy ra ở nhiều nhóm dân tộc khác nhau và phân bố trên toàn thế giới. Theo J. Henter, tỷ lệ mắc bệnh lymphohistiocytosis hemophagocytic nguyên phát là khoảng 1,2 trên 1.000.000 trẻ em dưới 15 tuổi hoặc 1 trên 50.000 trẻ sơ sinh. Những con số này tương đương với tỷ lệ mắc bệnh phenylketon niệu hoặc galactosemia ở trẻ sơ sinh.

Tỷ lệ trẻ trai và trẻ gái bị bệnh mắc bệnh lymphohistiocytosis nguyên phát do thực bào máu gần như bằng nhau. Ở 56-80% trẻ em, bệnh phát triển trong năm đầu đời và ở một số trẻ được chẩn đoán khi mới sinh, ở khoảng 20% trẻ em, các dấu hiệu lâm sàng đầu tiên của bệnh xuất hiện sau 3 năm tuổi. Có dữ liệu về sự xuất hiện của bệnh ở độ tuổi muộn hơn: 6, 8, 12, 25 tuổi. Điều quan trọng cần lưu ý là độ tuổi của anh chị em bị bệnh rất thường trùng nhau. Trong khoảng một nửa số trường hợp có tiền sử gia đình dương tính - anh chị em bị bệnh hoặc hôn nhân cận huyết.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Nguyên nhân bệnh tăng sinh tế bào lympho thực bào máu.

Phức hợp triệu chứng của bệnh lymphohistiocytosis được mô tả lần đầu tiên vào năm 1952 bởi JWFarquhar và AEClaireaux. Các tác giả đã báo cáo một căn bệnh tiến triển nhanh chóng, gây tử vong ở hai anh chị em mới sinh. Bệnh cảnh lâm sàng của cả hai bệnh nhân, khi không có nhiễm trùng, chủ yếu là sốt, nôn mửa, tiêu chảy, tăng khả năng kích thích và lách to rõ rệt, những thay đổi trong xét nghiệm được biểu hiện bằng thiếu máu đẳng sắc, giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu. Trong cả hai trường hợp, bệnh đều kết thúc bằng tử vong. Khi khám nghiệm tử thi, phát hiện thấy sự tăng sinh histiocyt đáng kể ở các hạch bạch huyết, gan và thận (tủy xương không được kiểm tra) với thực bào chủ động chủ yếu là hồng cầu, cũng như tế bào lympho và bạch cầu hạt. Sau đó, một căn bệnh tương tự đã được chẩn đoán ở đứa con thứ tư của gia đình này. Các tác giả đã phân loại hội chứng này vào một nhóm bệnh histiocytoses được gọi là "bệnh lưới thực bào máu gia đình", nhấn mạnh sự khác biệt của nó với bệnh Letterer-Siwe ở một số khía cạnh: bản chất gia đình, không có khuyết tật xương và có hiện tượng thực bào máu ở các mô bị ảnh hưởng. Các giai đoạn tiếp theo của việc nghiên cứu các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán của bệnh lymphohistiocytosis ở trẻ em là bài đánh giá của G. Janka, được công bố vào năm 1983 (123 trường hợp mắc bệnh) và việc thành lập Sổ đăng ký quốc tế về bệnh lymphohistiocytosis ở trẻ em vào năm 1996, ban đầu bao gồm 122 trẻ em. Một nghiên cứu chi tiết về căn bệnh này ở một nhóm lớn bệnh nhân đã giúp xây dựng các tiêu chuẩn chẩn đoán và đề xuất một phác đồ điều trị cho hội chứng này. Cho đến nay, bản chất di truyền của bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu đã được giải mã một phần, nhưng một số khía cạnh của cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ ngay cả ngày nay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Sinh bệnh học

Bản chất di truyền của bệnh lymphohistiocytosis hemophagocytic nguyên phát đã được đưa ra trong các nghiên cứu ban đầu. Tần suất cao của các cuộc hôn nhân cận huyết trong các gia đình mắc bệnh lymphohistiocytosis hemophagocytic, nhiều trường hợp mắc bệnh trong một thế hệ với cha mẹ khỏe mạnh, chỉ ra bản chất di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, nhưng chỉ với sự phát triển của các phương pháp phân tích di truyền hiện đại, người ta mới có thể giải mã một phần nguồn gốc của bệnh lymphohistiocytosis hemophagocytic gia đình (FHLH).

Những nỗ lực đầu tiên để xác định vị trí khiếm khuyết di truyền đã được thực hiện vào đầu những năm 1990 dựa trên phân tích liên kết của các dấu hiệu đa hình liên quan đến các gen tham gia vào quá trình điều hòa hoạt hóa tế bào lympho T và đại thực bào. Dữ liệu từ các nghiên cứu này cho phép loại trừ các gen như CTLA-4, interleukin (IL)-10 và CD80/86 khỏi danh sách các ứng cử viên. Năm 1999, phân tích liên kết của hàng trăm dấu hiệu đa hình trong hơn hai mươi gia đình mắc bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu gia đình đã xác định được hai locus quan trọng: 9q21.3-22 và 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 đã được lập bản đồ trong bốn gia đình người Pakistan, nhưng không phát hiện thấy sự liên quan của locus này ở những bệnh nhân thuộc các dân tộc khác, cho thấy có thể có "hiệu ứng người sáng lập"; các gen ứng cử viên nằm trong vùng này cho đến nay vẫn chưa được xác định.

Sinh bệnh học của bệnh lymphohistiocytosis

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Triệu chứng bệnh tăng sinh tế bào lympho thực bào máu.

Các triệu chứng ban đầu của bệnh lymphohistiocytosis rất nhiều và không đặc hiệu: sốt kèm theo các triệu chứng của bệnh lý đường tiêu hóa hoặc nhiễm virus, gan lách to tiến triển, hạch to, phát ban không đặc hiệu, vàng da, phù nề, các triệu chứng tổn thương hệ thần kinh trung ương và hiếm khi là hội chứng xuất huyết.

Do đó, các triệu chứng sau đây thực tế là bắt buộc: sốt kéo dài với sự thoái lui tự phát ở một số bệnh nhân, không đáp ứng với liệu pháp kháng khuẩn; lách tăng nhanh, thường kết hợp với gan to. Tất cả các biểu hiện khác được phát hiện ít thường xuyên hơn nhiều, trung bình ở một phần ba số bệnh nhân. Trong số đó: phát ban dạng sẩn phù thoáng qua, bệnh bạch huyết lan rộng ở mức độ vừa phải, không có các khối u và sự kết dính của các hạch bạch huyết với nhau và các mô xung quanh; các triệu chứng thần kinh dưới dạng tăng kích thích, nôn mửa, co giật, các dấu hiệu tăng huyết áp nội sọ và chậm phát triển tâm thần vận động.

Triệu chứng của bệnh lymphohistiocytosis

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Chẩn đoán bệnh tăng sinh tế bào lympho thực bào máu.

Các đặc điểm xét nghiệm quan trọng nhất của bệnh tăng lympho bào là: thay đổi hình ảnh máu ngoại vi, một số thông số sinh hóa và tăng lympho bào vừa phải trong dịch não tủy có bản chất lymphocytic-monocytic. Thiếu máu và giảm tiểu cầu thường được phát hiện nhiều nhất. Thiếu máu thường là normocytic, với tình trạng tăng lưới hồng cầu không đầy đủ, do sự phá hủy trong tủy của các tế bào hồng cầu và tác dụng ức chế của TNF. Giảm tiểu cầu là một yếu tố có ý nghĩa chẩn đoán hơn, cho phép chúng ta đánh giá mức độ hoạt động của hội chứng và hoạt động điều trị. Số lượng bạch cầu có thể thay đổi, nhưng giảm bạch cầu với mức bạch cầu trung tính dưới 1 nghìn trên μl thường được phát hiện nhiều nhất; các tế bào lympho bất thường với tế bào chất tăng bazơ thường được phát hiện trong công thức bạch cầu.

Giảm tế bào máu ngoại vi thường không liên quan đến tình trạng giảm tế bào hoặc loạn sản tủy xương. Ngược lại, tủy xương giàu các thành phần tế bào, loại trừ các giai đoạn muộn của bệnh. Theo G. Janka, 2/3 trong số 65 bệnh nhân không có thay đổi nào ở tủy xương hoặc các thay đổi cụ thể mà không bị gián đoạn quá trình trưởng thành và giảm tế bào. Hiện tượng thực bào máu không được phát hiện ở tất cả các bệnh nhân và thường chỉ có các nghiên cứu lặp lại về tủy xương và các cơ quan bị ảnh hưởng khác mới có thể phát hiện ra các tế bào thực bào máu.

Chẩn đoán bệnh lymphohistiocytosis

[ 25 ], [ 26 ]

Điều trị bệnh tăng sinh tế bào lympho thực bào máu.

Trong phần lớn các trường hợp, căn bệnh này gây tử vong. Một trong những đánh giá đầu tiên về bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu báo cáo rằng thời gian sống sót trung bình từ khi bắt đầu có triệu chứng bệnh là khoảng 6-8 tuần. Trước khi đưa ra các phác đồ điều trị ức chế miễn dịch và hóa trị hiện đại và BMT/HSCT, thời gian sống sót trung bình là 2-3 tháng.

Theo dữ liệu của G. Janka, được trình bày trong bài tổng quan tài liệu năm 1983, 40 trong số 101 bệnh nhân tử vong trong tháng đầu tiên mắc bệnh, 20 bệnh nhân khác tử vong trong tháng thứ hai mắc bệnh, chỉ có 12% bệnh nhân sống được hơn sáu tháng, chỉ có 3 trẻ em sống sót.

Thành công điều trị thực sự đầu tiên trong bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu là việc sử dụng epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) ở 2 trẻ em, cho phép đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn (1980). Tuy nhiên, sau đó cả hai trẻ đều bị tái phát với tổn thương CNS, dẫn đến tử vong sau 6 tháng và 2 năm chẩn đoán. Dựa trên thực tế là VP-16 không xuyên qua hàng rào máu não. A. Fischer và cộng sự đã tiến hành điều trị kết hợp cho bốn trẻ em bằng VP-16, steroid kết hợp với methotrexate nội tủy hoặc chiếu xạ sọ não. Cả bốn trẻ đều thuyên giảm tại thời điểm xuất bản với thời gian theo dõi từ 13-27 tháng.

Điều trị bệnh lymphohistiocytosis