Thuốc Leflutab

Leflutab là một loại thuốc có hoạt tính điều trị ức chế miễn dịch. Thuốc này thuộc nhóm thuốc chống thấp khớp cơ bản.

Thuốc ngăn ngừa quá trình tăng sinh tế bào, điều hòa chức năng miễn dịch, ngoài ra còn ức chế phản ứng miễn dịch và có tác dụng chống viêm. [ 1 ]

Thành phần leflunomide có hiệu quả trong điều trị viêm khớp và các bệnh lý tự miễn khác, cũng như trong ghép tạng – chủ yếu khi được sử dụng trong giai đoạn nhạy cảm. [ 2 ]

Chỉ định Thuốc Leflutab

Được sử dụng như một thành phần cơ bản (để giảm cường độ biểu hiện của bệnh và làm chậm quá trình tổn thương cấu trúc khớp) trong điều trị giai đoạn hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp hoặc viêm khớp vảy nến.

Bản phát hành

Chất điều trị được giải phóng dưới dạng viên nén - 30 hoặc 90 viên (thể tích 10 mg) bên trong một hộp đựng hoặc 15, 30 hoặc 90 viên (thể tích 20 mg) bên trong một hộp đựng.

Dược động học

Leflunomide có tác dụng hiệu quả hơn trong các bệnh tự miễn khi được sử dụng ở giai đoạn đầu của tổn thương. Trong cơ thể sống, thành phần này được chuyển hóa gần như hoàn toàn và nhanh chóng thành A771726, có tác dụng trong ống nghiệm và phát huy hoạt động điều trị.

Thành phần A771726, là thành phần chuyển hóa hoạt động của leflunomide, ức chế hoạt động của enzyme dehydroorotate dehydrogenase và có đặc tính chống tăng sinh. [ 3 ]

Dược động học

Leflunomide được chuyển hóa nhanh chóng thành sản phẩm phân hủy hoạt động A771726 trong quá trình chuyển hóa tiền hệ thống (mở vòng) bên trong gan và thành ruột.

Dữ liệu bài tiết thu được từ các thử nghiệm sử dụng leflunomide gắn nhãn 14C cho thấy thuốc được hấp thu dưới 82-95%. Thời gian cần thiết để đạt được Cmax huyết tương của A771726 là khác nhau; các giá trị này có thể được quan sát trong khoảng từ 1-24 giờ kể từ thời điểm dùng phần thuốc đầu tiên.

Leflunomide có thể được dùng cùng với thức ăn, vì tỷ lệ hấp thu không khác gì khi dùng lúc bụng đói. Do thời gian bán hủy dài của A771726 (khoảng 14 ngày), trong các thử nghiệm lâm sàng, liều bão hòa 0,1 g đã được sử dụng trong 3 ngày để nhanh chóng đạt được giai đoạn ổn định cho A771726. Người ta thấy rằng thời gian của giai đoạn ổn định ở giá trị thuốc trong huyết tương mà không sử dụng liều bão hòa có thể kéo dài khoảng 2 tháng.

Trong các nghiên cứu liều lặp lại ở những người bị viêm khớp dạng thấp, dược động học của A771726 là tuyến tính trong phạm vi liều 5-25 mg. Trong các nghiên cứu này, tác động lâm sàng có liên quan chặt chẽ đến nồng độ A771726 trong huyết tương và liều leflunomide hàng ngày. Sau liều 20 mg hàng ngày, nồng độ A771726 trong huyết tương trung bình là 35 μg/mL. Ở trạng thái ổn định, nồng độ huyết tương tích lũy cao hơn khoảng 33-35 lần so với nồng độ sau một liều duy nhất.

Trong huyết tương máu người, A771726 trải qua quá trình tổng hợp protein mở rộng (với albumin). Phần không tổng hợp của thành phần A771726 là khoảng 0,62%. Quá trình tổng hợp A771726 là tuyến tính ở tất cả các liều điều trị. Quá trình tổng hợp A771726 giảm đi một chút và thay đổi nhiều hơn đã được quan sát thấy trong huyết tương của những người bị viêm khớp dạng thấp hoặc suy thận mãn tính.

Tổng hợp protein mở rộng của A771726 có thể gây ra sự thay thế của các thuốc khác có mức độ liên kết protein cao. Các thử nghiệm tương tác tổng hợp protein trong ống nghiệm sử dụng warfarin ở các thông số có liên quan đến lâm sàng không phát hiện ra bất kỳ tương tác nào. Điều này cho thấy diclofenac với ibuprofen không thể thay thế cho A771726, mặc dù phần tự do của thành phần A771726 tăng gấp đôi/ba lần khi sử dụng tolbutamide. Thành phần A771726 thay thế diclofenac bằng ibuprofen và tolbutamide, nhưng giá trị của các phần tự do của các loại thuốc này chỉ tăng 10-50%. Không có thông tin nào cho thấy tác dụng như vậy có ý nghĩa lâm sàng. Do tổng hợp protein rõ rệt của A771726, các giá trị thể tích phân bố biểu kiến của nó khá thấp (khoảng 11 L). Không ghi nhận sự hấp thu đáng kể của thuốc bởi các tế bào hồng cầu.

Leflunomide trải qua quá trình chuyển hóa với sự hình thành các thành phần chuyển hóa chính (A771726) và nhiều thành phần chuyển hóa thứ cấp, bao gồm TFMA. Quá trình chuyển đổi thuốc thành A771726 và các quá trình chuyển hóa A771726 tiếp theo không diễn ra với sự trợ giúp của một loại enzyme duy nhất, mà được thực hiện trong các phần tế bào chất và vi thể của tế bào.

Các nghiên cứu tương tác với cimetidine (ức chế không đặc hiệu hoạt động của hemoprotein P450) và rifampin (cảm ứng không đặc hiệu hemoprotein P450) cho thấy các enzym CYP không liên quan đáng kể đến quá trình chuyển hóa leflunomide in vivo.

A771726 được bài tiết ở mức thấp với tốc độ thanh thải biểu kiến khoảng 31 ml/giờ. Thời gian bán hủy khoảng 14 ngày.

Khi sử dụng liều leflunomide được dán nhãn, sự bài tiết chất đánh dấu phóng xạ xảy ra ở các phần bằng nhau qua nước tiểu và phân (có thể bài tiết qua mật). Trong phân và nước tiểu, A771726 được xác định sau 36 ngày sau một lần sử dụng thuốc. Trong nước tiểu, các thành phần chuyển hóa chính là glucuronide, các dẫn xuất leflunomide (chủ yếu trong các mẫu của 24 giờ đầu tiên) và axit oxanilic (dẫn xuất A771726). Trong phân, A771726 chủ yếu được ghi nhận.

Khi sử dụng hỗn dịch than hoạt tính hoặc cholestyramine qua đường uống, tỷ lệ bài tiết và tốc độ của A771726 tăng lên đáng kể và giá trị huyết tương của nó giảm xuống. Người ta tin rằng tác dụng như vậy phát triển do thẩm phân trong đường tiêu hóa hoặc gián đoạn sử dụng trong gan và ruột non.

Liều và cách dùng

Liệu pháp phải được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ.

Điều trị bắt đầu bằng cách uống liều sốc 0,1 g. Uống một lần mỗi ngày trong 3 ngày. Liều duy trì trong trường hợp viêm khớp dạng thấp là 10-20 mg (một lần mỗi ngày) và trong trường hợp viêm khớp vảy nến là 20 mg (một lần mỗi ngày).

Hiệu quả điều trị thường thấy sau 1-1,5 tháng và kéo dài tới 4-6 tháng.

• Ứng dụng cho trẻ em

Leflutab không được sử dụng cho những người dưới 18 tuổi - không có thông tin về tính an toàn và hiệu quả điều trị của thuốc trong điều trị viêm khớp dạng thấp ở trẻ em.

Sử Thuốc Leflutab dụng trong thời kỳ mang thai

Không được sử dụng thuốc trong thời gian cho con bú hoặc mang thai. Cần loại trừ khả năng mang thai trước khi bắt đầu điều trị.

Nam giới sử dụng thuốc cần được cảnh báo về tác dụng gây độc cho thai nhi của thuốc và cần phải sử dụng biện pháp tránh thai.

Chống chỉ định

Trong số các chống chỉ định:

• quá mẫn cảm nghiêm trọng với leflunomide hoặc các thành phần bổ sung của thuốc;
• các loại suy giảm miễn dịch nghiêm trọng (ví dụ, AIDS);
• rối loạn chức năng gan;
• rối loạn đáng kể các quá trình tạo máu trong tủy xương, giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu nghiêm trọng và thiếu máu liên quan đến các yếu tố khác (trừ viêm khớp dạng thấp);
• sự xâm nhiễm nghiêm trọng không thể kiểm soát được;
• giai đoạn nặng của tình trạng giảm protein máu (ví dụ, trong hội chứng thận hư);
• suy thận từ trung bình đến nặng (do kinh nghiệm lâm sàng hạn chế khi sử dụng trong các rối loạn như vậy);
• phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không sử dụng biện pháp tránh thai.

Tác dụng phụ Thuốc Leflutab

Tác dụng phụ chính:

• rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, các bệnh ảnh hưởng đến niêm mạc miệng (loét môi, viêm miệng áp-tơ), phân lỏng, đau phúc mạc và chán ăn, cũng như viêm gan, ứ mật với vàng da, viêm tụy và các giai đoạn nghiêm trọng của rối loạn gan (suy giảm hoặc giai đoạn hoại tử hoạt động);
• các vấn đề về quá trình tạo máu: giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu và tăng bạch cầu ái toan;
• Rối loạn chức năng CVS: huyết áp tăng nặng hoặc vừa phải và viêm mạch;
• thay đổi trong quá trình chuyển hóa: hạ kali máu, suy nhược và sụt cân;
• các vấn đề về hoạt động hô hấp: các quá trình kẽ (bao gồm cả viêm phổi);
• rối loạn thần kinh: chóng mặt, rối loạn vị giác, dị cảm, suy nhược, bệnh đa dây thần kinh, lo âu và đau đầu;
• tổn thương biểu bì: rụng tóc nghiêm trọng, khô biểu bì, chàm, dị ứng và ban đỏ đa dạng;
• các rối loạn liên quan đến hoạt động của hệ thống cơ xương: viêm hoặc đứt gân;
• Nhiễm trùng: các dạng nhiễm trùng nghiêm trọng (cũng là loại nhiễm trùng cơ hội) và nhiễm trùng huyết.

Quá liều

Trong trường hợp ngộ độc, sẽ xuất hiện đau vùng bụng, giảm bạch cầu, tiêu chảy, thiếu máu và tăng xét nghiệm trong gan.

Thuốc được ngừng sử dụng và chất hấp thụ có chứa cholestyramine được sử dụng.

Tương tác với các thuốc khác

Mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên do sử dụng gần đây hoặc đồng thời các chất gây độc cho máu hoặc gan, và cũng trong trường hợp dùng thuốc sau khi dùng leflunomide, khi thời gian cần thiết để đào thải hoàn toàn thuốc không được tính đến. Vì lý do này, cần theo dõi chặt chẽ các enzym gan và các giá trị huyết học trong giai đoạn đầu sau khi chuyển đổi.

Quy trình tiêm chủng.

Không nên tiêm vắc-xin sống. Nếu có kế hoạch thực hiện thủ thuật này sau khi ngừng thuốc, cần lưu ý đến thời gian bán hủy dài của leflunomide.

Warfarin và các chất đông máu gián tiếp khác.

Có thông tin về sự gia tăng các giá trị PT khi thuốc được sử dụng kết hợp với warfarin. Sự tương tác của các thông số dược động học với warfarin đã được ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng sử dụng A771726. Do đó, khi sử dụng kết hợp với warfarin hoặc thuốc chống đông coumarin khác, cần theo dõi chặt chẽ các giá trị MHB.

GCS hoặc NSAID.

Trong trường hợp bệnh nhân đang sử dụng GCS hoặc NSAID, việc sử dụng chúng có thể được kéo dài sau khi bắt đầu dùng Leflutab.

Tương tác với các thuốc khác trên leflunomide.

Hỗn dịch than hoạt tính hoặc cholestyramine.

Những người sử dụng leflunomide không nên dùng các chất trên vì chúng gây ra sự giảm đáng kể và rất nhanh nồng độ A771726 trong huyết tương. Tác dụng này được cho là xảy ra do sự gián đoạn của quá trình sử dụng thành phần này trong gan và ruột non hoặc thẩm phân A771726 trong đường tiêu hóa.

Các tác nhân gây ra hoặc ức chế hoạt động của hemoprotein P450.

Các thử nghiệm in vitro riêng biệt sử dụng vi thể trong gan đã chỉ ra rằng hemoprotein P450 (CYP) 1A2, cũng như 2C19 và 3A4, có liên quan đến quá trình chuyển hóa leflunomide.

Khi một liều thuốc duy nhất được dùng cho những cá nhân đang dùng nhiều liều rifampicin (thuốc này không đặc hiệu gây ra tác dụng của hemoprotein P450), giá trị Cmax của A771726 tăng khoảng 40%, trong khi giá trị AUC hầu như không thay đổi. Cơ chế của phản ứng này vẫn chưa được xác định.

Tác dụng của leflunomide lên các thuốc khác.

Tác dụng liên quan đến repaglinide (chất nền CYP2C8).

Giá trị Cmax và AUC trung bình của chất này tăng 1,7 và 2,4 lần với liều lặp lại của A771726. Điều này cho thấy thành phần A771726 ức chế enzym CYP2C8 khi hoạt động trong cơ thể sống. Cần theo dõi tình trạng của những cá nhân sử dụng thuốc có quá trình chuyển hóa được thực hiện với sự tham gia của CYP2C8 (trong số đó, ngoài repaglinide, còn có pioglitazone với paclitaxel hoặc rosiglitazone), vì chúng có thể có tác dụng mạnh hơn.

Tác dụng được tác động lên caffeine (là chất nền của thành phần CYP1A2).

Khi sử dụng liều lặp lại của A771726, Cmax và AUC trung bình của chất này giảm 18% và 55%. Từ đó có thể kết luận rằng A771726 có khả năng gây ra tác dụng của CYP1A2 một cách yếu trong điều kiện in vivo. Do đó, các chất có quá trình chuyển hóa liên quan đến yếu tố CYP1A2 (trong đó có alosetron với duloxetine, tizanidine và theophylline) nên được sử dụng hết sức thận trọng - vì hiệu quả của chúng có thể bị suy yếu.

Tác động lên chất nền của nguyên tố OATP số 3.

Sự gia tăng giá trị trung bình của cefaclor - Cmax (1,43 lần) và AUC (1,54) đã được quan sát thấy khi đưa vào liều lặp lại của A771726. Điều này cho thấy rằng thành phần A771726 ức chế hoạt động của OATP 3 in vivo. Do đó, cần phải sử dụng Leflutab hết sức thận trọng khi kết hợp với các chất nền của chất OATP 3 (ngoài cefaclor, bao gồm ciprofloxacin, methotrexate với benzylpenicillin, zidovudine với indomethacin, cimetidine và ketoprofen, cũng như furosemide).

Các tác động phát triển liên quan đến chất nền của protein kháng ung thư vú BCRP hoặc các thành phần OATP P1B1/B3.

Sự gia tăng giá trị Cmax trung bình, cũng như AUC của rosuvastatin (tăng 2,65 và 2,51 lần) đã được quan sát thấy khi dùng lặp lại các phần của A771726. Tuy nhiên, sự gia tăng như vậy không gây ra tác động đáng kể đến hoạt động của HMG-CoA reductase. Trong trường hợp dùng cùng với thuốc, liều rosuvastatin hàng ngày phải là tối đa 10 mg.

Cũng cần thận trọng khi sử dụng các tác nhân BCRP khác (bao gồm sulfasalazine, doxorubicin với methotrexate, daunorubicin và topotecan) và các chất nền OATP, đặc biệt là các chất ức chế HMG-CoA reductase (bao gồm pravastatin với rifampicin, simvastatin và repaglinide với atorvastatin và nateglinide). Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ để phát hiện các dấu hiệu phơi nhiễm quá mức với các loại thuốc nêu trên và giảm liều nếu cần thiết.

Tác dụng lên thuốc tránh thai đường uống (ethinyl estradiol 0,03 mg và levonorgestrel 0,15 mg).

Sự gia tăng giá trị Cmax trung bình, cũng như AUC, được quan sát thấy đối với ethinyl estradiol (tăng 1,58 và 1,54 lần) và levonorgestrel (tăng 1,33 và 1,41 lần) khi sử dụng lặp lại thành phần A771726. Mặc dù không phát hiện thấy tác động tiêu cực nào đến hiệu quả tránh thai, nhưng cần lưu ý đến loại OC được sử dụng.

Tác dụng tương đối so với warfarin.

Giảm 25% giá trị INR đỉnh được quan sát thấy khi A771726 được sử dụng kết hợp với warfarin (so với warfarin đơn độc). Do đó, cần theo dõi cẩn thận mức INR với các kết hợp này.

Điều kiện bảo quản

Leflutab phải được bảo quản xa tầm tay trẻ em trong hộp đậy kín để tránh hơi ẩm xâm nhập.

Thời hạn sử dụng

Leflutab có thể được sử dụng trong thời hạn 30 tháng kể từ ngày sản xuất sản phẩm điều trị.

Tương tự

Thuốc tương tự là thuốc Arava.