Sự thống nhất bệnh sinh của quá trình phát triển loãng xương và xơ vữa động mạch

Trong cơ cấu tử vong của dân số các nước phát triển, các bệnh về hệ tuần hoàn chiếm vị trí hàng đầu. Các bệnh tim mạch (tăng huyết áp động mạch, bệnh tim thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim), có cơ sở là xơ vữa động mạch, được gọi đúng là đại dịch của thế kỷ 21.

Theo WHO, hơn 17 triệu người tử vong vì các bệnh tim mạch mỗi năm trên thế giới và đến năm 2015, số ca tử vong sẽ tăng lên 20 triệu. Cùng với đó, một trong những nguyên nhân hàng đầu gây suy giảm chức năng và mất khả năng lao động ở người lớn là loãng xương (OP) - căn bệnh phổ biến và nổi tiếng nhất của hệ thống xương trên thế giới với tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến tuổi tác. Loãng xương là một bệnh lý xương đa gen đa yếu tố, là dạng phổ biến nhất của bệnh lý xương chuyển hóa. Bệnh này đặc trưng bởi tình trạng mất khối lượng xương, phá vỡ cấu trúc vi mô của xương (phá hủy các bè xương), giảm sức mạnh và đi kèm với nguy cơ gãy xương cao.

Đó là gãy xương, trong đó nghiêm trọng nhất là gãy cổ xương đùi và xương quay ở một phần ba dưới của cẳng tay, quyết định ý nghĩa y tế và y tế-xã hội của bệnh, bao gồm cả tỷ lệ tử vong tăng và tổn thất kinh tế đáng kể liên quan đến chúng. Đặc điểm của bệnh loãng xương là bệnh này chủ yếu ảnh hưởng đến người cao tuổi và người già. Tỷ lệ mắc bệnh loãng xương tăng đáng kể, được quan sát thấy kể từ nửa sau thế kỷ 20, tự nhiên phản ánh những thay đổi nhân khẩu học xảy ra trong dân số và được biểu hiện bằng tình trạng già hóa dân số ở tất cả các nước công nghiệp trên thế giới. Nhiều nghiên cứu dịch tễ học được tiến hành gần đây trên thế giới và Châu Âu chỉ ra mối tương quan tích cực giữa các bệnh tim mạch và bệnh lý của hệ thống xương. Đồng thời, nhiều tác giả liên kết loãng xương với sự tiến triển của xơ vữa động mạch, bao gồm cả vôi hóa thành mạch. Ở những phụ nữ bị gãy xương do loãng xương, người ta quan sát thấy tỷ lệ vôi hóa động mạch chủ và động mạch vành tăng lên, mức độ nghiêm trọng của tình trạng này tương quan với sự giảm mật độ khoáng xương (BMD).

Các nghiên cứu của SO Song và cộng sự đã phát hiện ra mối quan hệ giữa việc giảm BMD ở cột sống và xương đùi gần và sự gia tăng hàm lượng canxi trong động mạch vành theo chụp cắt lớp vi tính chùm tia điện tử. M. Naves và cộng sự phát hiện ra rằng ở những phụ nữ bị loãng xương sau mãn kinh, việc giảm BMD một độ lệch chuẩn so với khối lượng xương đỉnh có liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong chung lên 43% và tử vong sớm do bệnh lý tim mạch. Các nghiên cứu khác cũng phát hiện ra rằng những bệnh nhân bị giảm BMD có nhiều khả năng bị tăng nồng độ lipid trong máu, phát triển xơ vữa động mạch vành nghiêm trọng hơn và làm tăng đáng kể nguy cơ đột quỵ và nhồi máu cơ tim. Dữ liệu được trình bày cho thấy rằng sự gia tăng tỷ lệ loãng xương, vôi hóa lạc chỗ và xơ vữa động mạch ở cùng một bệnh nhân có cơ sở sinh bệnh chung. Khái niệm rằng bệnh tim mạch và loãng xương có liên quan đến nhau thông qua các dấu hiệu ảnh hưởng đồng thời đến các tế bào mạch máu và xương đã được hỗ trợ bởi các nghiên cứu thực nghiệm sâu rộng.

Một ứng cử viên cho vai trò của một dấu hiệu như vậy là protein osteoprotegerin (OPG) mới được xác định, thuộc họ thụ thể yếu tố hoại tử khối u và là một phần của hệ thống cytokine RANKL-RANK-OPG.

[ 1 ], [ 2 ]

Tái tạo xương và vai trò của hệ thống rankl-rank-opg

Loãng xương là một bệnh dựa trên các quá trình rối loạn tái tạo xương với sự gia tăng tiêu xương và giảm tổng hợp xương. Cả hai quá trình hình thành mô xương đều có mối liên hệ chặt chẽ với nhau và là kết quả của sự tương tác tế bào giữa các tế bào tạo xương (OB) và tế bào hủy xương (OC), có nguồn gốc từ các tiền thân của các dòng tế bào khác nhau: tế bào tạo xương - từ tế bào gốc trung mô, tế bào hủy xương - từ các tế bào đại thực bào-monocytic của tủy xương. Tế bào tạo xương là các tế bào đơn nhân tham gia vào quá trình hình thành xương và khoáng hóa các tế bào nền xương. Tế bào tạo xương đóng vai trò cơ bản trong việc điều chỉnh quá trình tái tạo xương và điều chỉnh hoạt động trao đổi chất của các tế bào mô xương khác. Chúng tiết ra một số chất có hoạt tính sinh học, qua đó chúng ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành của tế bào tiền thân của tế bào hủy xương, biến nó thành một tế bào đa nhân lớn có khả năng tham gia vào quá trình tái hấp thu, tức là sự hấp thụ mô xương, chỉ tác động lên xương khoáng hóa, mà không làm thay đổi nền thực tế của mô xương.

Sự trưởng thành và biệt hóa của tế bào tạo xương được thực hiện dưới ảnh hưởng của nhiều yếu tố cụ thể ảnh hưởng đến quá trình phiên mã, trong đó quan trọng nhất là protein Cbfal (dầu yếu tố liên kết lõi; còn được gọi là yếu tố phiên mã liên quan đến runt 2; RUNX2). Ở chuột bị thiếu hụt Cbfal/RUNX2, quá trình hình thành xương chậm lại đáng kể và không thấy tế bào OB trưởng thành. Ngược lại, việc sử dụng Cbfal tái tổ hợp cho động vật gây ra biểu hiện gen vốn có trong tế bào tạo xương ở các tế bào không tạo xương. Vai trò quan trọng của Cbfal/RUNX2 trong quá trình biệt hóa và trưởng thành của tế bào tạo xương cũng thể hiện ở khả năng của protein này trong việc điều hòa chức năng của nhiều gen tham gia vào quá trình tổng hợp protein mô xương: collagen loại 1, osteopontin (OPN), osteocalcin và sialoprotein. Sự tăng trưởng và khả năng chức năng của OB cũng chịu ảnh hưởng của các yếu tố cận tiết và/hoặc tự tiết điều hòa hoạt động của các quá trình phiên mã trong nhân, tổng hợp OPN và osteocalcin. Chúng bao gồm một số yếu tố tăng trưởng tế bào, chất điều biến cytokine và các chất hoạt tính sinh học nội tiết tố. Giả định rằng sự hoạt hóa và điều hòa quá trình tái tạo mô xương là hậu quả của sự tương tác giữa tế bào tạo xương và tế bào hủy xương đã được xác nhận trong nhiều nghiên cứu. Tiến bộ đáng kể trong việc hiểu các quá trình tái tạo xương đã đạt được với việc phát hiện ra hệ thống cytokine RANKL-RANK-OPG, đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành, biệt hóa và hoạt động của tế bào hủy xương. Việc phát hiện ra hệ thống này đã trở thành nền tảng để hiểu được cơ chế bệnh sinh của bệnh loãng xương, quá trình hình thành tế bào hủy xương và điều hòa quá trình tiêu xương, cũng như các quá trình khác liên quan đến quá trình tái tạo xương tại chỗ. Quá trình điều hòa quá trình hình thành tế bào hủy xương chủ yếu được thực hiện bởi hai cytokine: thụ thể hoạt hóa của phối tử nhân tố kappa-B (RANKL) và OPG trên nền tảng tác động cho phép của yếu tố kích thích khuẩn lạc đại thực bào (M-CSF).

RANKL là một glycoprotein được sản xuất bởi các tế bào tạo xương, tế bào lympho T hoạt hóa, thuộc siêu họ phối tử yếu tố hoại tử khối u (TNF) và là chất kích thích chính cho sự trưởng thành của tế bào hủy xương. Cơ sở phân tử của các tương tác giữa các tế bào liên quan đến hệ thống RANKL-RANK-OPG có thể được biểu diễn như sau: RANKL được biểu hiện trên bề mặt của tế bào tạo xương liên kết với thụ thể RANK nằm trên màng của các tế bào tiền thân OC và gây ra quá trình biệt hóa và hoạt hóa tế bào hủy xương. Đồng thời, tủy xương và tế bào gốc OB giải phóng M-CSF. Yếu tố tăng trưởng polypeptide này, tương tác với thụ thể xuyên màng có ái lực cao (c-fms) của nó, kích hoạt tyrosine kinase nội bào, kích thích sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào tiền thân tế bào hủy xương. Hoạt động tăng sinh của M-CSF tăng đáng kể khi OB tiếp xúc với hormone tuyến cận giáp, vitamin D3, interleukin 1 (IL-1), TNF và ngược lại, giảm dưới ảnh hưởng của estrogen và OPG. Estrogen, tương tác với các thụ thể OB nội bào, làm tăng hoạt động tăng sinh và chức năng của tế bào, đồng thời làm giảm chức năng của tế bào hủy xương, kích thích sản xuất OPG bởi các nguyên bào xương. OPG là một thụ thể hòa tan cho RANKL, được tổng hợp và giải phóng bởi các tế bào tạo xương, cũng như các tế bào mô đệm, tế bào nội mô mạch máu và tế bào lympho B. OPG hoạt động như một thụ thể mồi nội sinh cho RANKL, ngăn chặn sự tương tác của nó với thụ thể của chính nó (RANK), và do đó ức chế sự hình thành các tế bào hủy xương đa nhân trưởng thành, phá vỡ quá trình sinh tế bào hủy xương, làm giảm hoạt động của quá trình tái hấp thu mô xương. Được tổng hợp và giải phóng bởi các tế bào OB, RANKL là một yếu tố đặc hiệu cần thiết cho sự phát triển và hoạt động của OC. RANKL tương tác với thụ thể hướng đích RANK của nó trên màng của tế bào tiền thân OC (một tiền thân phổ biến cho tế bào hủy xương và các tế bào đơn nhân/đại thực bào), dẫn đến các chuyển đổi bộ gen theo tầng nội bào. RANK tác động đến yếu tố hạt nhân kappa-B (NF-kB) thông qua protein liên kết với thụ thể TRAF6, protein này kích hoạt và chuyển NF-kB từ tế bào chất đến nhân tế bào.

Sự tích tụ của NF-kB hoạt hóa làm tăng biểu hiện của protein NFATcl, đây là một chất kích hoạt đặc hiệu bắt đầu quá trình phiên mã các gen nội bào hình thành nên quá trình tạo tế bào hủy xương. Tế bào hủy xương biệt hóa chiếm một vị trí nhất định trên bề mặt xương và phát triển một bộ khung tế bào chuyên biệt cho phép nó tạo ra một khoang tiêu hủy biệt lập, một vi môi trường giữa tế bào hủy xương và xương. Màng OC đối diện với khoang do tế bào hình thành tạo thành nhiều nếp gấp, có vẻ ngoài gợn sóng, làm tăng đáng kể bề mặt tiêu hủy. Vi môi trường của khoang tiêu hủy được tạo ra được axit hóa bằng cách bơm proton điện hóa vào đó. Độ pH nội bào của OC được duy trì với sự tham gia của carbonic anhydrase II thông qua trao đổi ion HCO3/Cl qua màng chống tiêu hủy của tế bào. Clo ion hóa xâm nhập vào khoang tiêu hủy thông qua các kênh anion của màng tiêu hủy gợn sóng, dẫn đến độ pH trong khoang đạt 4,2-4,5. Môi trường axit tạo điều kiện cho sự huy động pha khoáng xương và hình thành các điều kiện tối ưu cho sự phân hủy ma trận hữu cơ của mô xương với sự tham gia của cathepsin K, một loại enzyme được tổng hợp và giải phóng vào khoang tái hấp thu bởi "túi axit" của OK. Sự biểu hiện RANKL tăng trực tiếp dẫn đến sự kích hoạt của quá trình tái hấp thu xương và làm giảm BMD của xương. Việc đưa RANKL tái tổ hợp vào đã dẫn đến sự phát triển của chứng tăng canxi huyết vào cuối ngày đầu tiên và đến cuối ngày thứ ba - dẫn đến mất khối lượng xương đáng kể và giảm BMD. Sự cân bằng giữa RANKL và OPG thực sự quyết định lượng xương được tái hấp thu và mức độ thay đổi của BMD. Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng sự biểu hiện tăng OPG ở chuột dẫn đến tăng khối lượng xương, loãng xương và được đặc trưng bởi sự giảm số lượng và hoạt động của các tế bào hủy xương. Ngược lại, khi gen OPG bị tắt, sẽ thấy BMD giảm, số lượng tế bào hủy xương đa nhân trưởng thành tăng đáng kể, mật độ xương giảm và xảy ra tình trạng gãy đốt sống tự phát.

Tiêm dưới da OPG tái tổ hợp cho chuột với liều 4 mg/kg/ngày trong một tuần đã phục hồi chỉ số BMD. Trong mô hình viêm khớp bổ trợ ở chuột, việc tiêm OPG (2,5 và 10 mg/kg/ngày) trong 9 ngày ở giai đoạn đầu của quá trình bệnh lý đã ngăn chặn chức năng RANKL và ngăn ngừa mất khối lượng xương và mô sụn. Các thí nghiệm chỉ ra rằng chức năng của OPG chủ yếu bao gồm việc giảm hoặc "tắt" đáng kể các tác động do RANKL gây ra. Hiện nay, rõ ràng là việc duy trì mối quan hệ giữa RANKL và OPG là điều kiện quan trọng để duy trì sự cân bằng giữa quá trình tiêu xương và hình thành xương. Sự kết hợp của hai quá trình này, nồng độ tương đối của RANKL và OPG trong mô xương quyết định các yếu tố chính quyết định khối lượng và độ chắc của xương. Kể từ khi phát hiện ra hệ thống RANKL-RAMK-OPG là con đường cuối cùng để hình thành và biệt hóa tế bào hủy xương, nhiều nhà nghiên cứu đã xác nhận vai trò chủ đạo của cơ chế tế bào và phân tử này trong quá trình sinh bệnh loãng xương.

Vai trò của hệ thống cytokine rankl-rank-opg trong quá trình vôi hóa mạch máu

Giả định về sự hiện diện của một cơ sở sinh bệnh chung cho bệnh loãng xương và xơ vữa động mạch, một số điểm tương đồng giữa các cơ chế phát triển bệnh loãng xương và vôi hóa mạch máu đã được xác nhận bởi nhiều quan sát thực nghiệm và lâm sàng. Người ta đã chứng minh rằng xương và mô mạch máu có nhiều đặc tính giống hệt nhau ở cả cấp độ tế bào và phân tử. Mô xương và tủy xương chứa các tế bào nội mô, tiền nguyên bào xương và hủy cốt bào - các dẫn xuất của tế bào đơn nhân, trong khi tất cả chúng cũng là thành phần bình thường của quần thể tế bào của thành mạch. Cả mô xương và thành mạch máu trong điều kiện của quá trình xơ vữa động mạch đều chứa OPN, osteocalcin, protein xương hình thái, protein Gla của ma trận, collagen loại I và các túi ma trận. Trong quá trình sinh bệnh của xơ vữa động mạch và OP, các tế bào đơn nhân tham gia vào quá trình biệt hóa thành đại thực bào có tế bào chất dạng bọt bên trong thành mạch và thành tế bào hủy cốt bào trong mô xương. Trong thành mạch có các thành phần tế bào biệt hóa thành nguyên bào xương theo các giai đoạn hình thành OB xương, tạo ra thành phần khoáng của xương.

Có tầm quan trọng cơ bản là thực tế là hệ thống cytokine RANKL-RANK-OPG, khởi đầu quá trình tạo xương và hủy cốt bào trong mô xương, gây ra, trong số những thứ khác, sự biệt hóa của nguyên bào xương và OC, cũng như quá trình khoáng hóa thành mạch. Trong số các thành phần của hệ thống này, trực tiếp chỉ ra mối quan hệ giữa loãng xương và xơ vữa động mạch, OPG thu hút sự chú ý lớn nhất của các nhà nghiên cứu. Người ta biết rằng OPG không chỉ được biểu hiện bởi các tế bào mô xương mà còn bởi các tế bào tim mạch: tế bào cơ tim, tế bào cơ trơn của động mạch và tĩnh mạch, và tế bào nội mô mạch máu. OPG là chất điều biến canxi hóa mạch máu, đã được xác nhận trong công trình thực nghiệm của S. Moropu và cộng sự, được thực hiện trên chuột và động vật nguyên vẹn với sự gián đoạn/vắng mặt của gen cung cấp biểu hiện OPG. Người ta thấy rằng những con chuột bị suy giảm khả năng tổng hợp OPG (OPG-/-), không giống như nhóm động vật đối chứng, cho thấy sự kích hoạt của quá trình canxi hóa động mạch kết hợp với sự phát triển của bệnh loãng xương và gãy xương nhiều lần. Ngược lại, việc đưa gen tổng hợp OPG vào động vật có biểu hiện không đủ đã góp phần ngăn chặn cả quá trình tiêu xương và canxi hóa mạch máu.

Viêm đóng vai trò chủ chốt trong mọi giai đoạn phát triển xơ vữa động mạch, kèm theo sự gia tăng đáng kể nồng độ các dấu hiệu viêm trong huyết tương - cytokine (interleukin-1, α-TNF), từ đó gây ra sự tiêu xương. Theo bản chất viêm của quá trình phát triển xơ vữa động mạch, sự biểu hiện và giải phóng OPG vào máu và các mô xung quanh bởi các tế bào nội mô và tế bào cơ trơn mạch máu được thực hiện dưới tác động của các yếu tố tiền viêm đã đề cập ở trên. Không giống như các tế bào mô đệm, các tế bào nội mô và mô cơ trơn mạch máu không phản ứng với những thay đổi về hàm lượng vitamin D3 hoặc hormone tuyến cận giáp (PTH) trong huyết tương bằng cách tăng tổng hợp và giải phóng OPG. OPG ngăn ngừa canxi hóa lạc chỗ do vitamin D3 gây ra trong các mạch máu, đồng thời làm tăng hàm lượng OPN, protein nền không phải collagen chính của xương, hoạt động như một chất ức chế khoáng hóa mạch máu và là chất kích hoạt quá trình tổng hợp và giải phóng OPG bởi các tế bào nội mô và cơ trơn. OPN, ức chế quá trình hình thành ma trận hydroxyapatite (trong ống nghiệm) và vôi hóa mạch máu (trong cơ thể sống), được tổng hợp và giải phóng ở nồng độ đủ cao bởi các tế bào cơ trơn của lớp giữa của thành mạch và bởi các đại thực bào của lớp nội mạc. Sự tổng hợp OPN xảy ra ở những vùng có khoáng hóa chiếm ưu thế của thành mạch và được điều chỉnh bởi các yếu tố tiền viêm và sinh xương. Cùng với integrin avb3, được tổng hợp bởi các tế bào nội mô tại các vị trí xơ vữa động mạch, OPN gây ra tác dụng phụ thuộc NF-kB của OPG đối với việc duy trì tính toàn vẹn của các tế bào nội mô. Do đó, nồng độ OPG trong huyết tương và mạch máu tăng lên được quan sát thấy trong các bệnh tim mạch có thể là hậu quả của hoạt động của tế bào nội mô dưới ảnh hưởng của các dấu hiệu viêm và là kết quả của cơ chế OPN/avb3-HHTerpnHOBoro.

Hoạt hóa NF-kB trong đại thực bào của thành động mạch và trong TC cũng là một trong những cơ chế quan trọng liên kết loãng xương và xơ vữa động mạch. Hoạt động NF-kB tăng lên xảy ra do tác động của các cytokine được giải phóng bởi các tế bào T hoạt hóa trong lớp nội mạc mạch máu, góp phần làm tăng hoạt động của serine/threonine kinase (Akt, protein kinase B), một yếu tố quan trọng đối với chức năng của, trước hết là các tế bào nội mô mạch máu.

Người ta đã xác định rằng do hoạt động của protein kinase B tăng lên, kích thích eNOS và tăng tổng hợp oxit nitric (NO), liên quan đến cơ chế duy trì tính toàn vẹn của tế bào nội mô, được quan sát thấy. Tương tự như OPG, quá trình tổng hợp và giải phóng RANKL của tế bào nội mô được thực hiện dưới ảnh hưởng của các cytokine gây viêm, nhưng không phải là kết quả của tác động của vitamin D3 hoặc PTH, có khả năng làm tăng nồng độ RANKL trong tế bào OB hoặc tế bào mô đệm.

Sự gia tăng nồng độ RANKL trong các mạch máu động mạch và tĩnh mạch cũng đạt được do tác dụng ức chế của yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF-Pj) đối với quá trình biểu hiện OPG, hàm lượng của yếu tố này giảm đáng kể dưới tác động của yếu tố này. Nó có tác dụng đa hướng đến hàm lượng RANKL trong xương và mạch máu: trong mô xương, TGF-Pj thúc đẩy biểu hiện của OPG OB và do đó, OPG, liên kết với RANKL, làm giảm nồng độ và hoạt động tạo xương của nó. Trong thành mạch máu, TGF-Pj làm tăng tỷ lệ RANKL/OPG và do đó, hàm lượng RANKL, tương tác với thụ thể RANK của nó trên bề mặt màng tế bào nội mô với sự tham gia của hệ thống truyền tín hiệu nội bào, kích thích quá trình tạo xương của tế bào mạch máu, kích hoạt quá trình canxi hóa, tăng sinh và di chuyển tế bào, và tái tạo ma trận. Kết quả của khái niệm mới dựa trên sự hiểu biết hiện tại về cơ chế tế bào và phân tử của quá trình tái tạo xương trong bệnh loãng xương và quá trình xơ vữa động mạch, và làm sáng tỏ vai trò chủ đạo của hệ thống cytokine RANKL-RANK-OPG trong việc thực hiện các bệnh này, là sự tổng hợp một loại thuốc thế hệ mới - denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) là một kháng thể đơn dòng đặc hiệu của con người có mức độ hướng đích cao đối với RANKL, ngăn chặn chức năng của protein này. Nhiều nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và lâm sàng đã xác định rằng denosumab, thể hiện khả năng cao trong việc làm giảm hoạt động của RANKL, làm chậm đáng kể và làm suy yếu mức độ tái hấp thu xương. Hiện nay, denosumab được sử dụng như một loại thuốc hàng đầu, cùng với bisphosphonates, ở những bệnh nhân bị loãng xương toàn thân để ngăn ngừa gãy xương. Đồng thời, S. Helas và cộng sự đã xác định tác dụng ức chế của denosumab đối với khả năng thực hiện quá trình canxi hóa mạch máu của RANKL. Như vậy, dữ liệu thu được mở ra khả năng mới trong việc làm chậm quá trình tiến triển của bệnh loãng xương và xơ vữa động mạch, ngăn ngừa sự phát triển của các biến chứng tim mạch ở bệnh loãng xương, đồng thời bảo vệ sức khỏe và tính mạng của bệnh nhân.

S. Sagalovsky, Richter. Sự thống nhất bệnh lý sinh lý của sự phát triển loãng xương và xơ vữa động mạch // Tạp chí Y khoa Quốc tế - Số 4 - 2012