Khả năng mới trong điều trị u máu ở trẻ sơ sinh bằng propranolol

U máu ở trẻ sơ sinh (IH) là một khối u mạch máu lành tính phổ biến, chủ yếu xảy ra ở trẻ sinh non và trẻ gái, chủ yếu khu trú ở đầu và cổ. Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ sơ sinh đủ tháng, theo nhiều tác giả, dao động từ 1,1-2,6% đến 10-12%. U máu ở trẻ sơ sinh được chẩn đoán khi sinh ra hoặc ngay sau đó. Một đặc điểm của u máu ở trẻ sơ sinh là khả năng phát triển nhanh trong những tuần và tháng đầu đời, với sự hình thành một khiếm khuyết thẩm mỹ nghiêm trọng và phá vỡ các chức năng sống.

U máu là một phần của một nhóm lớn các dị tật mạch máu. Trong quá trình nghiên cứu bệnh lý này, nhiều phân loại khác nhau đã được phát triển. Công trình này dựa trên phân loại được chấp nhận trong thực hành thế giới, do Hiệp hội nghiên cứu dị tật mạch máu quốc tế (ISSVA) đề xuất, theo đó tất cả các dị tật mạch máu nên được chia thành u mạch máu và dị dạng mạch máu (khuyết tật phát triển).

U máu ở trẻ sơ sinh là khối u mạch máu phổ biến nhất. U máu bẩm sinh (CH) tương tự như u máu ở trẻ sơ sinh. Đặc điểm của chúng là khối u trong tử cung phát triển tối đa, thường đạt kích thước lớn khi sinh và có thể có các ổ hoại tử như một biểu hiện của sự thoái triển tự phát đã bắt đầu.

Các khối u mạch máu hiếm gặp bao gồm u mạch máu dạng tua và u nội mô mạch máu Kaposiform; chúng có thể kết hợp với chứng giảm tiểu cầu do tiêu thụ (hội chứng Kazakh-Merritt).

Dị dạng mạch máu thường không nhìn thấy được khi sinh ra hoặc được ngụy trang thành u máu. Chúng không được đặc trưng bởi sự thoái triển tự phát hoặc tăng trưởng nhanh. Có thể tăng thể tích tổn thương trong thời gian kéo giãn sinh lý.

U máu ở trẻ sơ sinh trải qua bốn giai đoạn phát triển. Giai đoạn đầu tiên (tăng sinh nhanh) được đặc trưng bởi sự phát triển nhanh, sau đó sự phát triển của khối u chậm lại và xảy ra giai đoạn tăng sinh chậm. Trong giai đoạn ổn định, khối u không phát triển và trong giai đoạn thoái triển, nó trải qua quá trình phát triển ngược lại.

Ở hầu hết bệnh nhân, giai đoạn tăng sinh nhanh kéo dài từ 1 đến 4 tháng, giai đoạn tăng sinh chậm kéo dài tới 6 tháng, giai đoạn ổn định kéo dài tới 1 năm và sau 1 năm là giai đoạn thoái triển.

Sự phát triển bệnh lý của các tế bào nội mô đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh của u máu ở trẻ sơ sinh. Trong quá trình phôi thai, các mạch máu và tế bào máu được hình thành từ trung bì. Dưới ảnh hưởng của các chất hoạt hóa tạo mạch đặc hiệu, trung bì biệt hóa thành nguyên bào máu và, nén không đều, tạo thành các nhóm sinh mạch: các tế bào nội mô được hình thành từ các tế bào bên ngoài của nhóm sinh mạch, và các tế bào máu được hình thành từ các tế bào bên trong.

U máu ở trẻ sơ sinh có nguồn gốc từ nguyên bào máu. Các tế bào u máu biểu hiện các dấu hiệu từ các tế bào tạo máu và nội mô. Sau đó, nhóm sinh mạch biệt hóa chuyển thành ống mạch chính (sinh mạch), và sau đó sự phát triển của các ống mạch đã hình thành diễn ra, sự hợp nhất của chúng thành một mạng lưới mạch khép kín (sinh mạch). Sự sinh mạch bình thường kết thúc hoàn toàn khi sinh và chỉ được tiếp tục trong thời kỳ tăng trưởng nhanh, trong một số bệnh và tình trạng (thiếu máu cục bộ, chấn thương) như một phản ứng bù trừ, cũng như trong các tình trạng bệnh lý khác nhau (ví dụ, khối u).

Điều hòa quá trình hình thành mạch máu là một quá trình phức tạp gồm nhiều yếu tố, nhưng có thể xác định hai yếu tố chính là các chất điều hòa: VEGF - yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, phụ thuộc vào pha, và FRF - yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, tăng ở pha tăng sinh nhanh và giảm, sau đó biến mất hoàn toàn ở pha ổn định và thoái triển.

Trong 85-90% trường hợp, u máu ở trẻ sơ sinh tự thoái triển trước tuổi đi học và trong giai đoạn thoái triển, các dấu hiệu apoptosis được xác định trong các tế bào khối u. Cơ chế khởi phát của sự giảm u máu ở trẻ sơ sinh vẫn chưa rõ ràng. Người ta biết rằng sự giảm của chúng có liên quan đến sự gia tăng số lượng tế bào mast và tăng gấp năm lần số lượng tế bào apoptosis, một phần ba trong số đó là tế bào nội mô.

Trong 10-15% trường hợp, u máu ở trẻ sơ sinh cần can thiệp ở giai đoạn tăng sinh do vị trí đe dọa tính mạng (đường hô hấp), biến chứng tại chỗ (loét và chảy máu), khiếm khuyết thẩm mỹ nghiêm trọng và chấn thương tâm lý.

Cho đến nay, liệu pháp điều trị u máu ở trẻ sơ sinh đã được chuẩn hóa khá nhiều - glucocorticoid (prednisolone hoặc methylprednisolone) đã được sử dụng trong một thời gian khá dài và với liều cao. Nếu liệu pháp hormone không hiệu quả, một loại thuốc hàng thứ hai, interferon, được kê đơn, và nếu không hiệu quả, vincristine.

Glucocorticoid đặc biệt hiệu quả trong giai đoạn tăng sinh sớm với nồng độ VEGF cao, đây là mục tiêu chính của steroid. Chúng ức chế sự phát triển của khối u và làm giảm kích thước của nó. Tần suất ổn định và thuyên giảm không hoàn toàn đạt 30-60% với những dấu hiệu cải thiện đầu tiên chỉ trong tuần thứ 2-3. Prednisolone per os thường được kê đơn với liều 5 mg / kg trong 6-9 tuần, sau đó với liều 2-3 mg / kg trong 4 tuần nữa, xen kẽ uống - 6 tuần tiếp theo. Steroid với chế độ dùng thuốc này nên được ngừng dần dần để tránh cơn suy tuyến thượng thận và sự phát triển trở lại của u máu.

Interferon alpha-2a hoặc 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) gây ra sự thoái triển sớm của các khối u máu lớn bằng cách ngăn chặn sự di chuyển của các tế bào nội mô và cơ trơn, cũng như nguyên bào sợi bằng cách giảm sản xuất collagen và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản với các dấu hiệu thoái triển đầu tiên sau 2-12 tuần điều trị.

Hiệu quả của vincristine gần 100% ở liều dùng 0,05-1 mg/m2 ^truyền tĩnh mạch một lần một tuần với các dấu hiệu phục hồi ban đầu sau 3 tuần điều trị.

Tuy nhiên, khi dùng thuốc thông thường, thường xảy ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Khi điều trị bằng prednisolone - đục thủy tinh thể, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn, đái tháo đường, gan nhiễm mỡ; với interferon - sốt, đau cơ, giảm bạch cầu, thiếu máu tan máu, viêm phổi, viêm thận kẽ; với vincristine - táo bón, đau hàm dưới, bệnh thần kinh ngoại biên, độc tính với tủy.

Các phương pháp thay thế để điều trị u máu ở trẻ sơ sinh bao gồm phẫu thuật bằng laser, thuốc gây xơ cứng và tác nhân gây tắc mạch, phá hủy bằng phương pháp đông lạnh, phẫu thuật hoặc nhiều sự kết hợp khác. Tuy nhiên, ngay cả trong những trường hợp này, không phải lúc nào cũng có thể đạt được kết quả mong muốn.

Do đó, thông tin mới về một loại thuốc đầy hứa hẹn trong điều trị tăng sản mạch máu - propranolol, từ lâu đã được biết đến là thuốc chống tăng huyết áp, đã thu hút sự quan tâm lớn.

Propranolol là thuốc chẹn beta không chọn lọc có tác dụng chống đau thắt ngực, hạ huyết áp và chống loạn nhịp tim. Thuốc chẹn không chọn lọc thụ thể beta-adrenergic, có tác dụng chrono-, dromo-, bathmo- và inotropic âm tính (làm chậm nhịp tim, ức chế dẫn truyền và kích thích, giảm co bóp cơ tim).

Trong nhiều năm, propranolol không chỉ được sử dụng ở người lớn để điều trị tăng huyết áp mà còn được sử dụng ở trẻ em mắc bệnh tim để điều chỉnh các khuyết tật tim bẩm sinh và loạn nhịp tim. Trong quá trình điều trị bệnh tim ở trẻ em, các nhân viên của bệnh viện Bordeaux (Pháp), đứng đầu là Tiến sĩ S. Leaute-Labreze, đã phát hiện ra rằng propranolol có thể ức chế sự phát triển và gây ra sự thoái triển của u máu. Ở một đứa trẻ mắc bệnh kết hợp - bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn và u máu mũi dai dẳng, ngày hôm sau sau khi bắt đầu điều trị bằng propanol, người ta nhận thấy khối u trở nên mềm hơn và sẫm màu hơn.

Liều corticosteroid, được sử dụng để điều trị u máu nhưng không mấy thành công, đã giảm, nhưng khối u vẫn tiếp tục co lại. Sau khi ngừng điều trị bằng corticosteroid, u máu không phát triển trở lại và bề mặt của nó trở nên phẳng hoàn toàn vào tháng thứ 14 của cuộc đời đứa trẻ.

Quan sát thứ hai tại cùng bệnh viện được thực hiện ở một đứa trẻ bị u máu mao mạch nông ở trẻ sơ sinh khu trú ở bên phải đầu, ngăn không cho mắt phải mở. Mặc dù đã điều trị bằng corticosteroid, khối u vẫn tiếp tục phát triển. Ngoài ra, MRI cho thấy sự hiện diện của các tổn thương trong cổ tử cung gây chèn ép khí quản và thực quản. Siêu âm thực hiện trên bệnh nhân cho thấy lưu lượng tim tăng lên, liên quan đến việc điều trị bằng propranolol được bắt đầu với liều 2 mg/kg/ngày. Bảy ngày sau, đứa trẻ có thể mở mắt phải và khối u gần tuyến nước bọt đã giảm đáng kể về kích thước. Điều trị bằng prednisolone đã được ngừng lại vào tháng thứ 4 của đứa trẻ và không có sự tái phát của sự phát triển. Đến tháng thứ 9, mắt phải mở ra một cách thỏa đáng và không ghi nhận bất kỳ suy giảm thị lực nghiêm trọng nào.

Sau khi có được sự đồng ý bằng văn bản từ cha mẹ, propranolol đã được bắt đầu ở chín trẻ em khác bị u máu mao mạch ở trẻ sơ sinh nghiêm trọng hoặc biến dạng. Tất cả các bệnh nhân đều thấy màu sắc của u máu thay đổi từ đỏ đậm sang tím và tổn thương mềm đi đáng kể trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu điều trị. Sau đó, u máu tiếp tục thoái triển cho đến khi chúng gần như phẳng, với tình trạng giãn mạch còn sót lại trên da. Không có tác dụng phụ toàn thân nào được báo cáo.

Đội ngũ nhân viên Bệnh viện Nhi khoa Zurich (Thụy Sĩ) đã tiến hành phân tích hồi cứu dữ liệu từ tháng 12 năm 2008 đến tháng 12 năm 2009 về hiệu quả của propranolol như một loại thuốc điều trị đầu tay chứng tăng sản mạch máu, cũng như tác động của thuốc này lên huyết động. Đánh giá được thực hiện trên một nhóm trẻ em đồng nhất bị u máu có vấn đề tăng sinh được điều trị bằng propranolol (2 mg/kg/ngày). U máu có vấn đề được định nghĩa là u máu chắc chắn dẫn đến khiếm khuyết về chức năng hoặc thẩm mỹ nếu không được điều trị. Nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân từ 9 tháng tuổi trở xuống, đã trải qua một cuộc kiểm tra toàn diện trong bệnh viện trong 2 ngày và chưa từng được điều trị bằng corticosteroid trước đó. Cha mẹ của bệnh nhân phải đồng ý sử dụng thuốc cho mục đích không ghi trên nhãn. Ngoài điều trị bằng propranolol, không có liệu pháp thay thế hoặc bổ trợ nào được đưa ra (hai trẻ sơ sinh trước đó đã được điều trị bằng liệu pháp laser nhưng không thành công - khối u của chúng tiếp tục tăng kích thước).

Kết quả được đánh giá bằng hình ảnh sử dụng thang điểm tương tự thị giác (VAS), dữ liệu siêu âm và khi cần thiết, khám nhãn khoa. Đáp ứng với liệu pháp và các thông số huyết động được ghi lại từ khi bắt đầu liệu pháp trong một thời gian dài tại các thời điểm cố định. Hai mươi lăm trẻ em (tuổi trung bình 3,6 (1,5-9,1) tháng) đã được đưa vào nghiên cứu. Thời gian theo dõi trung bình là 14 (9-20) tháng và 14 bệnh nhân đã hoàn thành liệu trình điều trị ở độ tuổi trung bình là 14,3 (11,4-22,1) tháng với thời gian điều trị trung bình là 10,5 (7,5-16) tháng. Tất cả bệnh nhân sau 7 tháng đều cho thấy cường độ nhuộm u máu giảm đáng kể (xuống - 9 theo VAS) và kích thước tăng sản giảm đáng kể (xuống - 10 theo VAS). Độ dày tổn thương trung bình được phát hiện bằng siêu âm khi bắt đầu điều trị và sau 1 tháng lần lượt là 14 (7-28) mm và 10 (5-23) mm. Ở trẻ em bị tổn thương vùng quanh mắt, loạn thị và nhược thị sẽ khỏi trong vòng 8 tuần. Khả năng dung nạp chung của thuốc là tốt, không ghi nhận thay đổi huyết động. Nhìn chung, các tác dụng phụ trong quá trình điều trị bằng propranolol rất nhỏ so với các tác dụng phụ nghiêm trọng của corticosteroid và interferon-α (phát triển chứng liệt cứng hai bên với xác suất lên tới 25%). Không có sự khác biệt đáng kể nào về khả năng mắc bệnh giữa u máu sâu và nông, nhưng có một số ấn tượng rằng u máu nông để lại những thay đổi giãn mạch ở da, trong khi u máu sâu có nhiều khả năng biến mất hoàn toàn.

Ở hai trong số 14 bệnh nhân đã hoàn thành liệu trình điều trị, tình trạng tăng sản nhẹ và sẫm màu đã được quan sát thấy 8 tuần sau khi ngừng điều trị. Những bệnh nhân này đã được điều trị lại bằng propranolol trong lần lượt 11 và 8,5 tháng, với kết quả thành công. Tái phát rõ ràng xảy ra ở khoảng 20-40% các trường hợp. Đáng chú ý là tình trạng tái phát của u máu sau khi ngừng điều trị cũng được quan sát thấy ở trẻ em trên 12-14 tháng tuổi, tức là vào thời điểm giai đoạn tăng sinh của tăng sản được cho là đã hoàn tất. Hiện tượng bất ngờ này có thể chỉ ra rằng propranolol làm chậm sự phát triển tự nhiên của u máu. Các dấu hiệu cho thấy khả năng tái phát sau khi ngừng điều trị vẫn chưa được biết đến. Tuy nhiên, tình trạng tái phát của u máu thường nhẹ và bệnh nhân đáp ứng tốt với việc điều trị lại.

Các nghiên cứu của các bác sĩ Thụy Sĩ được phân biệt bằng các tiêu chí lựa chọn nghiêm ngặt, mô tả các nhóm bệnh nhân ở các độ tuổi khác nhau, với các giai đoạn và quá trình khác nhau của u máu và được điều trị thay thế cùng với propranolol. Hiệu quả tuyệt vời và khả năng dung nạp tốt của propranolol đã được xác nhận và được đề xuất sử dụng như một loại thuốc đầu tay để điều trị u máu ở trẻ em.

J. Goswamy và cộng sự đã báo cáo việc sử dụng propranolol (2 mg/kg/ngày, chia thành 3 liều) ở 12 trẻ em (9 bé gái) có độ tuổi trung bình là 4,5 tháng trong 1-9 tuần (trung bình là 4 tuần) đã được điều trị trước đó bằng corticosteroid như liệu pháp điều trị đầu tay. Không có tác dụng phụ nào khi điều trị bằng propranolol, ngoại trừ nhịp tim chậm thoáng qua ở một bệnh nhân, tình trạng này đã tự khỏi. Các tác giả cho rằng propranolol có thể là lựa chọn ưu tiên để điều trị u máu ở trẻ sơ sinh như một loại thuốc điều trị đầu tay.

YBJin và cộng sự đã thu được kết quả tương tự trong một nghiên cứu triển vọng về propranolol như một loại thuốc điều trị u máu ở trẻ sơ sinh ở 78 trẻ em với độ tuổi trung bình là 3,7 tháng (1,1-9,2 tháng). Liệu pháp kéo dài trung bình 7,6 tháng (2,1-18,3 tháng). Sau một tuần điều trị, u máu thoái triển ở 88,5% trường hợp và sau 1 tháng - ở 98,7%. Trước khi điều trị, loét u máu xảy ra ở 14 bệnh nhân, tình trạng này đã khỏi sau 2 tháng điều trị bằng propranolol. Tác dụng phụ nhẹ của propranolol được quan sát thấy ở 15,4% trường hợp và sự phát triển u máu tái phát sau khi ngừng điều trị - ở 35,9%.

A. Zvulunov và cộng sự đã báo cáo về kết quả điều trị bằng propranolol (2,1 mg/kg/ngày, dao động từ 1,5 đến 3 mg/kg/ngày, trong 1-8 tháng, trung bình 3,6 tháng) ở 42 bệnh nhi (tuổi từ 7 đến 12 tháng) bị u máu ở giai đoạn sau tăng sinh. Chỉ số thang đo u máu thị giác giảm từ 6,8 xuống 2,6 do kết quả điều trị (p < 0,001). Trước khi điều trị, giá trị của chỉ số này giảm 0,4% mỗi tháng và trong quá trình điều trị bằng propranolol - giảm 0,9% (p < 0,001). Tác dụng phụ không đáng kể và được quan sát thấy ở 4 bệnh nhân: 2 bệnh nhân bị rối loạn giấc ngủ thoáng qua, 1 bệnh nhân bị khó thở thoáng qua và 1 bệnh nhân bị buồn ngủ. Không có trường hợp nào cần phải ngừng điều trị bằng propranolol. Dựa trên những kết quả này, các tác giả đưa ra kết luận hợp lý rằng propranolol có hiệu quả đặc biệt trong điều trị u máu và có thể được khuyến cáo là thuốc điều trị đầu tay cho bệnh u máu ở trẻ sơ sinh không chỉ ở giai đoạn tăng sinh mà còn ở giai đoạn sau tăng sinh.

Như vậy, theo tài liệu, kết quả sử dụng propranolol trong điều trị u máu ở trẻ sơ sinh trong 3 năm cho thấy thuốc này có những ưu điểm rõ ràng so với prednisolone, interferon và vincristine đã sử dụng trước đó:

• không chỉ ngăn chặn sự phát triển mà còn làm giảm kích thước khối u với kết quả 100%;
• những dấu hiệu cải thiện đầu tiên (thay đổi về màu sắc và mật độ khối u) ngay từ ngày đầu tiên điều trị;
• giảm đáng kể quá trình tự nhiên của bệnh u máu ở trẻ sơ sinh;
• khả năng ngừng dùng glucocorticoid;
• thời gian điều trị ngắn hơn;
• tái phát hiếm gặp và có thể điều trị được;
• ít tác dụng phụ hơn và nhẹ hơn;
• giá rẻ của thuốc;
• cơ chế hoạt động đa hướng.

Chúng ta hãy xem xét cơ chế hoạt động của propranolol chi tiết hơn. Propranolol gây co mạch máu u máu. Như đã biết, nó được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố nội sinh, trong đó vai trò chính do chất trung gian của hệ thần kinh tự chủ, adrenaline, có khả năng gây co mạch bằng cách kích hoạt thụ thể beta1-adrenoreceptor, hoặc giãn mạch bằng cách kích hoạt thụ thể beta2-adrenoreceptor. Tùy thuộc vào áp suất riêng phần của oxy và carbon dioxide, trương lực mạch máu tăng hoặc giảm tương ứng. Ngoài ra, trương lực này được điều chỉnh bởi các chất trung gian khác có tác dụng co mạch (endothelin-1, angiotensin II, vasopressin) hoặc giãn mạch (prostacyclin, nitric oxide, dopamine).

Tác dụng giãn mạch của adrenaline, gây ra bởi sự hoạt hóa của thụ thể beta2-adrenoreceptor, được trung gian bởi một chuỗi truyền tín hiệu sinh hóa. Các thụ thể beta2 được adrenaline hoạt hóa tương tác với protein Gs trong các tế bào nội mô. Protein liên kết GTP ba phân tử này, khi tương tác với thụ thể, sẽ phân hủy thành tiểu đơn vị α, được hoạt hóa khi trao đổi GDP lấy GTP, và tiểu đơn vị β-γ (có thể có hoạt động riêng), tiểu đơn vị α tương tác với enzyme màng adenylate cyclase. Adenylate cyclase xúc tác quá trình chuyển đổi ATP thành adenosine monophosphate vòng (cAMP), hoạt động như một chất truyền tin thứ hai và kích hoạt protein kinase A (A-kinase phụ thuộc cAMP). Sau đó, các tiểu đơn vị xúc tác được hoạt hóa của A-kinase phosphoryl hóa nhiều protein khác nhau là chất nền của nó. Trong trường hợp này, nhóm phosphate được chuyển từ ATP sang một gốc axit amin cụ thể (seri hoặc threonine). Trong các tế bào nội mô, A-kinase hoạt hóa kích thích NO synthase, dẫn đến sự gia tăng hình thành và giải phóng NO. Đến lượt mình, NO khuếch tán vào các tế bào cơ trơn, tại đó nó kích hoạt guanylate cyclase hòa tan, xúc tác sự hình thành guanosine monophosphate vòng (cGMP). Chất sau kích hoạt protein kinase G, gây giãn mạch bằng cách phosphoryl hóa myosin.

Propranolol ức chế tác dụng giãn mạch của adrenaline bằng cách chặn thụ thể beta2-adrenoreceptor. Do co mạch, lưu lượng máu đến khối u giảm, màu sắc của khối u và độ căng của nó thay đổi (trở nên mềm hơn) 1-3 ngày sau khi bắt đầu điều trị.

1. Giãn mạch. Kiểm soát trương lực mạch máu, chất chủ vận beta-adrenergic gây giãn mạch thông qua giải phóng NO. Ngược lại, chất đối kháng beta-adrenergic như propranolol gây co mạch (thông qua ức chế tổng hợp và giải phóng NO).
2. Angiogenesis. Các chất chủ vận beta-adrenergic kích thích tổng hợp các yếu tố proangiogenesis (các yếu tố tăng trưởng (VEGF và bFGF) và metalloproteinase ma trận (MMP-2 và MMP-9)) và kích hoạt các chuỗi proangiogenesis (ERK/MAPK), đi kèm với sự gia tăng angiogenesis. Propranolol làm giảm mức độ protein proangiogenesis và ức chế chuỗi ERK/MAPK, đi kèm với sự giảm angiogenesis.
3. Quá trình apoptosis. Thuốc chủ vận beta-adrenergic ức chế quá trình apoptosis thông qua src. Ngược lại, thuốc chẹn beta gây apoptosis.

Propranolol cũng làm giảm biểu hiện VEGF. Trong giai đoạn tăng sinh của u máu, sự hình thành collagenase IV, các yếu tố tiền sinh mạch tăng lên: yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và ở mức độ thấp hơn là yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi. Trong quá trình thoái triển của u máu, sự hình thành của chúng giảm xuống. Chất ức chế mô của metalloproteinase (TIMP) chỉ được biểu hiện trong giai đoạn thoái triển của u máu. Trong điều kiện thiếu oxy, biểu hiện VEGF tăng lên do sự phiên mã tăng lên của yếu tố HIF-la có thể gây ra do thiếu oxy: tình trạng thiếu oxy dẫn đến sự gia tăng nồng độ HIF-la ở dạng hoạt động trong tế bào. HIF-la gây ra sự phiên mã của gen VEGF, dẫn đến sự tăng sinh của các tế bào nội mô gần đó và tiết ra protease (metalloproteinase), cần thiết cho việc tổ chức lại ma trận ngoại bào, phối hợp sự biệt hóa tế bào mạch máu (tế bào nội mô, tế bào cơ trơn, tế bào quanh mạch) và sự hình thành mạch máu. Các mạch máu mới hình thành làm tăng cung cấp oxy, dẫn đến giảm mức độ hoạt động của HIF-la và biểu hiện VEGF sau đó. Do đó, có các cơ chế sinh lý điều chỉnh quá trình hình thành mạch máu với những thay đổi về áp suất riêng phần của oxy.

Điều quan trọng là, biểu hiện VEGF không chỉ được kiểm soát bởi áp suất riêng phần oxy (thông qua HIF-la) mà còn bởi kích thích adrenergic. Người ta đã chứng minh rằng epinephrine và norepinephrine có thể gây ra biểu hiện VEGF. Src là chất trung gian của protein kinase A, thuộc họ tyrosine kinase tế bào chất tham gia vào chuỗi truyền tín hiệu kinase phụ thuộc tín hiệu ngoại bào (ERK)/protein kinase kích thích mitogen (MAPK). ERK và MAPK là serine/threonine kinase phosphoryl hóa các yếu tố phiên mã hạt nhân điều chỉnh biểu hiện của nhiều gen tham gia vào quá trình kiểm soát sự tăng sinh. Bản thân VEGF có tác dụng proangiogenic, ít nhất là một phần là do sự kích hoạt của chuỗi ERK/MAPK. Do đó, kích thích thụ thể beta2-adrenergic có thể kích hoạt sự tăng sinh tế bào nội mô thông qua hai cơ chế khác nhau: điều hòa tăng con đường truyền tín hiệu ERK/MAPK (có thể thông qua src, không liên quan đến thụ thể tế bào) và gây ra sự giải phóng VEGF, bản thân nó có thể kích hoạt chuỗi ERK/MAPK. Do đó, thuốc chẹn beta như propranolol, bằng cách làm giảm biểu hiện VEGF, ức chế sự hình thành mạch máu. Xem xét rằng sự tăng sinh tế bào nội mô bị suy yếu có tầm quan trọng then chốt trong quá trình sinh bệnh của u máu, khả năng ức chế hoạt động VEGF của thuốc chẹn beta có thể giải thích tác dụng rõ rệt của chúng đối với sự tăng sinh u máu. Điều thú vị là, một tác dụng tương tự đã được tìm thấy đối với corticosteroid, loại thuốc vẫn được sử dụng để điều trị u máu.

Một đặc điểm khác của thuốc chẹn beta là tác dụng của chúng lên hoạt động của metalloproteinase ma trận (MMP), là các proteinase hòa tan và gắn màng xúc tác quá trình phân hủy và chuyển đổi protein ma trận ngoại bào. Chúng đóng vai trò quan trọng trong các quá trình sinh lý và bệnh lý như tăng sinh tế bào, di cư và bám dính, phôi thai, chữa lành vết thương và các quá trình hình thành mạch máu liên quan đến sự phát triển và di căn của khối u. Trong các điều kiện sinh lý, hoạt động của MMP được điều chỉnh ở nhiều mức độ khác nhau: phiên mã, kích hoạt các tiền chất không hoạt động (cymogen), tương tác với các thành phần ma trận ngoại bào và ức chế bởi các chất ức chế nội sinh như TIMP.

Trẻ em bị u máu trong giai đoạn tăng sinh có nồng độ isoenzyme MMP-2 và MMP-9 cao trong mẫu máu và mô. MMP-9 tham gia vào quá trình di chuyển tế bào nội mô và hình thành ống (giai đoạn đầu của quá trình hình thành mạch máu). Ức chế MMP-9 đã được chứng minh là làm chậm quá trình hình thành mạch máu trong các tế bào nội mô mạch máu nhỏ của con người.

Có bằng chứng cho thấy biểu hiện của MMP-9 và MMP-2 được điều chỉnh bởi các thụ thể beta-adrenergic. Sự gia tăng biểu hiện MMP-2 và MMP-9 do các chất chủ vận (epinephrine và norepinephrine) gây ra bị ức chế bởi propranolol. Sự giảm biểu hiện MMP-9 do propranolol dẫn đến ức chế quá trình hình thành ống tế bào nội mô, đây là cơ chế của tác dụng chống hình thành mạch của propranolol.

Quá trình apoptosis được điều chỉnh bởi một số capsase, procapsase và protein của họ u lympho tế bào B 2 (bcl-2). Trong giai đoạn tăng sinh, mức apoptosis thấp được quan sát thấy ở các u máu. Tuy nhiên, trong giai đoạn thoái triển, tần suất apoptosis tăng gấp 5 lần và biểu hiện của protein bcl-2, ức chế apoptosis, giảm song song. Việc phong tỏa các thụ thể beta-adrenergic bằng propranolol có thể gây apoptosis ở nhiều loại tế bào khác nhau: ở tế bào ung thư nội mô hoặc tuyến tụy. Điều thú vị là chất chẹn chọn lọc beta1 metoprolol có tác dụng gây apoptosis ít rõ rệt hơn đáng kể và chất chẹn chọn lọc beta2 butoxamine gây apoptosis mạnh hơn propranolol. Do đó, việc gây apoptosis có thể là một cơ chế khả thi khác của tác dụng điều trị của propranolol đối với các u máu ở trẻ sơ sinh.

Với tất cả những ưu điểm của propranolol, nó, giống như bất kỳ loại thuốc nào, không phải là không có nhược điểm - tác dụng phụ. Đây là những tác dụng phụ nổi tiếng như nhịp tim chậm, hạ huyết áp, block AV, co thắt phế quản (thường ở trẻ em bị dị ứng), hội chứng Raynaud và hiếm khi - phản ứng dị ứng da.

Nếu những bất thường như vậy xuất hiện ban đầu, đây là chống chỉ định sử dụng propranolol. Do đó, cần lựa chọn bệnh nhân cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc này. Nên tránh sử dụng thuốc chẹn beta trong tuần đầu tiên của cuộc đời, khi trẻ sơ sinh dần đạt được lượng sữa tối ưu và khả năng phát triển hạ đường huyết tự phát là cao. Hầu hết trẻ sơ sinh bị u máu được điều trị đều lớn tuổi và có đủ dinh dưỡng.

Propranolol được sử dụng ở trẻ nhỏ cho nhiều chỉ định khác nhau (tăng huyết áp, khuyết tật tim bẩm sinh, nhịp nhanh trên thất, hội chứng QT dài, cường giáp) với liều lên đến 8 mg/kg/ngày. Các biến chứng như hạ huyết áp, nhịp chậm xoang và hạ đường huyết đã được quan sát thấy trong quá trình điều trị u máu bằng propranolol và không có ý nghĩa lâm sàng nghiêm trọng, nhưng chỉ ra nhu cầu theo dõi và giám sát cẩn thận tất cả trẻ sơ sinh bị u máu được điều trị bằng propranolol. Các tác dụng phụ có thể xảy ra của propranolol ít có ý nghĩa lâm sàng hơn nhiều so với tác dụng phụ nghiêm trọng (co cứng hai bên) của các thuốc chống tân sinh mạch đã sử dụng trước đây như interferon-a. Các tác dụng không mong muốn vốn có trong liệu pháp corticosteroid cũng được biết rõ.

Phác đồ liều propranolol được đề xuất - 2-3 mg/kg chia làm 2-3 liều - không tính đến các đặc điểm riêng của từng bệnh nhân. Mức độ chuyển hóa sinh học propranolol khác nhau đáng kể giữa các bệnh nhân, và do đó, khi kê đơn cùng một liều thuốc, nồng độ có thể khác nhau từ 10-20 lần. Điều này là do propranolol được chuyển hóa với sự tham gia của isoenzyme cytochrome B-450 CYP2D6, có đa hình di truyền. Toàn bộ dân số được chia thành những người chuyển hóa chậm, nhanh và bình thường. Một đột biến ở gen CYP2D6 có thể dẫn đến tình trạng không tổng hợp được enzyme này, tổng hợp một loại protein bị lỗi không có hoạt động hoặc hoạt động giảm. Tỷ lệ những người chuyển hóa chậm giữa các nhóm dân tộc khác nhau rất khác nhau. Người ta biết rằng trong dân số châu Âu, bao gồm cả người Nga, họ chiếm 5-10%.

Ý nghĩa lâm sàng của quá trình chuyển hóa chậm là làm tăng tác dụng của propranolol được kê đơn ở liều điều trị thông thường và làm tăng tần suất và thời gian phát triển sớm hơn nhiều (do độ thanh thải giảm) các tác dụng phụ như hạ huyết áp, nhịp tim chậm, block nhĩ thất và co thắt phế quản.

Những người chuyển hóa rộng rãi CYP2D6 là người mang một alen đột biến là bản sao của gen CYP2D6.

Ở những bệnh nhân như vậy, hiệu quả điều trị có thể giảm do quá trình chuyển hóa sinh học và đào thải thuốc diễn ra nhanh hơn, do đó, nên kê đơn propranolol cho họ với liều tăng lên là 3 mg/kg hoặc thường xuyên hơn - 4 lần một ngày.

Tuy nhiên, ngay cả với mức độ chuyển hóa propranolol bình thường, việc sử dụng lâu dài thuốc này vẫn dẫn đến giảm chuyển hóa sinh học của thuốc, đi kèm với việc tăng thời gian bán thải của thuốc. Theo đó, tần suất dùng thuốc nên được giảm hoặc liều dùng nên được giảm xuống còn 1/4-1/2 so với liều ban đầu. Do đó, nên xác định hoạt động ban đầu của CYP2D6 ở những bệnh nhân bị u máu ở trẻ sơ sinh trước khi kê đơn propranolol, điều này sẽ cho phép xác định các nhóm người có quá trình chuyển hóa propranolol chậm, nhanh và bình thường để lựa chọn chế độ dùng thuốc phù hợp cho một bệnh nhân nhất định nhằm tối ưu hóa liều propranolol và hiệu quả điều trị của thuốc. Đồng thời, nếu không thể xác định được isoenzym cytochrome P450, có thể bắt đầu điều trị bằng propranolol với liều khởi đầu là 1 mg/kg với tần suất dùng 2 lần/ngày và nếu không có thay đổi đáng kể về nhịp tim, huyết áp hoặc bất kỳ tác dụng phụ nào khác, có thể tăng liều lên mức khuyến cáo là 2 mg/kg, 3 lần/ngày.

Xét đến những điều trên, các tác giả đề xuất các chiến thuật sau để theo dõi những bệnh nhân được kê đơn propranolol.

Trong 6 giờ đầu sau khi dùng propranolol, huyết áp và mạch được theo dõi mỗi giờ. Nếu không có tác dụng phụ, trẻ được cho về nhà để điều trị và sau đó được kiểm tra sau 10 ngày, sau đó một tháng một lần - để đánh giá khả năng dung nạp thuốc. Đồng thời, đo huyết áp và mạch, cân nặng (để điều chỉnh liều). Nếu có thể, tiến hành siêu âm đo khối u vào ngày thứ 60 của quá trình điều trị. Tại mỗi lần khám, khối u được chụp ảnh. Cũng có thể sử dụng thước dây thông thường để đo khối u.

Các nghiên cứu lâm sàng về việc sử dụng propranolol để điều trị u máu ở trẻ sơ sinh đã được tiến hành tại Bệnh viện Nhi khoa Nga (Moscow).

Mục đích của nghiên cứu là xác định các chỉ định, xây dựng phác đồ điều trị, theo dõi liệu pháp dùng thuốc và tiêu chí đánh giá hiệu quả trong điều trị u máu ở trẻ sơ sinh bằng thuốc ức chế sự hình thành mạch máu.

Bệnh nhân bị u máu ở trẻ sơ sinh trong giai đoạn tăng sinh đã được lựa chọn (45 bệnh nhân từ 2 tháng đến 1,5 tuổi). Nghiên cứu không bao gồm những bệnh nhân có chống chỉ định dùng thuốc chẹn beta.

Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được kê đơn propranolol trong thời gian 6 tháng. Liều khởi đầu là 1 mg/kg/ngày. Trong trường hợp khối u thoái triển nhẹ, liều được tăng lên 3 mg/kg/ngày hoặc prednisolone được kê đơn bổ sung và ở những bệnh nhân trên 1 tuổi, tắc mạch nội mạch được thực hiện.

Trước khi điều trị, mô tả chi tiết về tình trạng tại chỗ và chụp ảnh đã được thực hiện. Sau khi kê đơn điều trị, tình trạng tại chỗ được đánh giá hàng ngày trong 7 ngày, sau đó là một lần một tháng.

Để xác định tính an toàn của liệu pháp, bệnh nhân đã được đo điện tâm đồ với đánh giá nhịp tim và dẫn truyền nhĩ thất trước khi kê đơn điều trị. Trong 7 ngày đầu tiên, nhịp tim được đo hàng ngày và vào ngày thứ bảy, điện tâm đồ được thực hiện (sau đó - hàng tháng). Ở những bệnh nhân trên 10 tuổi, huyết áp cũng được theo dõi và chức năng hô hấp bên ngoài được đánh giá.

Trong trường hợp nhịp tim chậm, block nhĩ thất độ II-III, hạ huyết áp động mạch và tắc nghẽn phế quản, phải ngừng điều trị.

Kết quả được đánh giá bằng sự ngừng phát triển và giảm kích thước của u máu, bằng sự giảm mật độ và độ sáng của màu sắc, cũng như bằng sự chữa lành các rối loạn dinh dưỡng trên bề mặt khối u và không có động lực lâm sàng tiêu cực.

Điều trị sáu tháng đã hoàn thành ở 10 bệnh nhân, điều trị đã bị ngừng ở 6 bệnh nhân do tác dụng phụ và điều trị được tiếp tục ở 29 bệnh nhân. Tất cả những người đã hoàn thành điều trị đều cho thấy u máu thoái triển hoàn toàn, nhưng ba bệnh nhân cần tăng liều propranolol và một bệnh nhân đã được tắc mạch nội mạch. Ở những bệnh nhân tiếp tục điều trị, u máu đang ở các giai đoạn thoái triển khác nhau, nhưng tốc độ thoái triển khác nhau. Ở 11 bệnh nhân, điều trị không đủ, cần phải điều chỉnh điều trị: tăng liều propranolol (10 bệnh nhân), bổ sung các phương pháp điều trị khác, bao gồm dùng corticosteroid (3 bệnh nhân) và tắc mạch nội mạch (5 bệnh nhân).

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy propranolol có hiệu quả và đủ an toàn để điều trị u máu ở trẻ sơ sinh và có thể được sử dụng như một loại thuốc điều trị đầu tay. Hiệu quả điều trị rõ rệt của propranolol đối với sự phát triển của u máu có thể là do ba cơ chế phân tử: co mạch, ức chế sự hình thành mạch và gây apoptosis. Tất cả chúng có thể liên quan đến tất cả các giai đoạn điều trị: sớm (thay đổi màu bề mặt u máu), trung gian (ngừng phát triển u máu) và muộn (thoái lui khối u). Quá trình apoptosis không phải lúc nào cũng dẫn đến thoái lui hoàn toàn u máu và sự phát triển của u máu có thể tiếp tục sau khi ngừng điều trị bằng propranolol. Việc điều trị nên được tiếp tục cho đến khi giai đoạn tăng sinh của u máu hoàn tất. Cần có thêm các nghiên cứu để phát triển một phác đồ liều dùng tối ưu cho từng bệnh nhân.

GS. Yu. A. Polyaev, GS. SS Postnikov, Tiến sĩ DAA Mylnikov, Tiến sĩ DRV Garbuzov, AG Narbutov. Khả năng mới trong điều trị u máu ở trẻ sơ sinh bằng Propranolol // Y học thực hành. 8 (64) Tháng 12 năm 2012 / Tập 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]