Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và nhiễm trùng huyết

Viêm là phản ứng bảo vệ điển hình đối với tổn thương tại chỗ. Sự phát triển của quan điểm về bản chất của viêm phần lớn phản ánh sự phát triển của các khái niệm sinh học chung cơ bản về phản ứng của cơ thể đối với tác động của các yếu tố gây hại. Việc khái quát hóa dữ liệu mới đã cho phép chúng ta đạt đến một cấp độ hiểu biết mới về tình trạng viêm như một quá trình bệnh lý chung nằm bên dưới quá trình sinh bệnh của nhiều tình trạng nguy kịch, bao gồm nhiễm trùng huyết, bỏng nặng và chấn thương cơ học, viêm tụy phá hủy, v.v.

Nội dung chính của các khái niệm hiện đại về viêm

Viêm có bản chất thích nghi, gây ra bởi phản ứng của cơ chế phòng vệ của cơ thể đối với tổn thương tại chỗ. Các dấu hiệu cổ điển của viêm tại chỗ - sung huyết, tăng nhiệt độ tại chỗ, sưng, đau - có liên quan đến:

• tái cấu trúc hình thái-chức năng của các tế bào nội mô của các tĩnh mạch sau mao mạch,
• sự đông máu ở các tĩnh mạch sau mao mạch,
• sự kết dính và di chuyển qua nội mô của bạch cầu,
• kích hoạt bổ sung,
• sự hình thành động vật,
• sự giãn nở của các tiểu động mạch,
• sự giải phóng hạt của tế bào mast.

Một vị trí đặc biệt trong số các chất trung gian gây viêm là mạng lưới cytokine, kiểm soát các quá trình thực hiện phản ứng miễn dịch và viêm. Các nhà sản xuất chính của cytokine là tế bào T và đại thực bào hoạt hóa, cũng như, ở các mức độ khác nhau, các loại bạch cầu khác nhau, tế bào nội mô của các tĩnh mạch sau mao mạch, tiểu cầu và nhiều loại tế bào mô đệm khác nhau. Cytokine hoạt động chủ yếu ở ổ viêm và ở các cơ quan lymphoid phản ứng, cuối cùng thực hiện một số chức năng bảo vệ.

Các chất trung gian với số lượng nhỏ có khả năng hoạt hóa đại thực bào và tiểu cầu, kích thích giải phóng các phân tử kết dính từ nội mô và sản xuất hormone tăng trưởng. Phản ứng giai đoạn cấp tính đang phát triển được kiểm soát bởi các chất trung gian gây viêm interleukin IL-1, IL-6, IL-8, TNF, cũng như các chất đối kháng nội sinh của chúng như IL-4, IL-10, IL-13, các thụ thể hòa tan cho TNF, được gọi là chất trung gian chống viêm. Trong điều kiện bình thường, việc duy trì sự cân bằng giữa các chất trung gian gây viêm và chống viêm tạo ra các điều kiện tiên quyết để chữa lành vết thương, tiêu diệt các vi sinh vật gây bệnh và duy trì cân bằng nội môi. Những thay đổi thích nghi toàn thân trong tình trạng viêm cấp tính bao gồm:

• phản ứng căng thẳng của hệ thống thần kinh nội tiết,
• sốt,
• sự giải phóng bạch cầu trung tính vào tuần hoàn từ các kho mạch máu và tủy xương,
• tăng bạch cầu trong tủy xương,
• sản xuất quá mức các protein giai đoạn cấp tính ở gan,
• sự phát triển các dạng phản ứng miễn dịch tổng quát.

Nồng độ bình thường của các cytokine tiền viêm chính trong máu thường không vượt quá 5-10 pg/ml. Trong trường hợp viêm tại chỗ nghiêm trọng hoặc cơ chế hạn chế quá trình viêm không hoạt động, một số cytokine - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - có thể xâm nhập vào tuần hoàn toàn thân, gây ra các tác động xa hơn ổ viêm chính. Trong những trường hợp này, hàm lượng của chúng trong máu có thể vượt quá giá trị bình thường hàng chục, thậm chí hàng trăm lần. Khi hệ thống điều hòa không thể duy trì cân bằng nội môi, tác động phá hủy của cytokine và các chất trung gian khác bắt đầu chiếm ưu thế, dẫn đến suy giảm tính thấm và chức năng của nội mạc mao mạch, khởi phát hội chứng DIC, hình thành các ổ viêm toàn thân xa và phát triển rối loạn chức năng cơ quan. Các yếu tố thể dịch thứ phát của viêm toàn thân bao gồm hầu như tất cả các chất hoạt tính sinh học nội sinh đã biết: enzyme, hormone, sản phẩm chuyển hóa và chất điều hòa (tổng cộng hơn 200 chất hoạt tính sinh học).

Tác dụng kết hợp của các chất trung gian tạo nên hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS).

Ba giai đoạn chính bắt đầu được phân biệt trong quá trình phát triển của nó.

Giai đoạn 1. Sản xuất cytokine tại chỗ để đáp ứng với nhiễm trùng

Một vị trí đặc biệt trong số các chất trung gian gây viêm là mạng lưới cytokine, kiểm soát các quá trình thực hiện phản ứng miễn dịch và viêm. Các nhà sản xuất chính của cytokine là tế bào T và đại thực bào hoạt hóa, cũng như ở các mức độ khác nhau, các loại bạch cầu khác nhau, tế bào nội mô của tĩnh mạch sau mao mạch (PCV), tiểu cầu và nhiều loại tế bào mô đệm khác nhau. Cytokine hoạt động chủ yếu ở ổ viêm và trên lãnh thổ của các cơ quan lymphoid phản ứng, và cuối cùng thực hiện một số chức năng bảo vệ, tham gia vào các quá trình chữa lành vết thương và bảo vệ các tế bào cơ thể khỏi các vi sinh vật gây bệnh.

Giai đoạn 2: Giải phóng một lượng nhỏ cytokine vào hệ tuần hoàn

Một lượng nhỏ chất trung gian có khả năng hoạt hóa đại thực bào, tiểu cầu, giải phóng các phân tử kết dính từ nội mô và sản xuất hormone tăng trưởng. Phản ứng giai đoạn cấp tính đang phát triển được kiểm soát bởi các chất trung gian gây viêm (interleukin IL-1, IL-6, IL-8, yếu tố hoại tử khối u (TNF), v.v.) và các chất đối kháng nội sinh của chúng, chẳng hạn như IL-4, IL-10, IL-13, thụ thể hòa tan cho TNF, v.v., được gọi là chất trung gian chống viêm. Bằng cách duy trì sự cân bằng và mối quan hệ được kiểm soát giữa các chất trung gian gây viêm và chống viêm trong điều kiện bình thường, các điều kiện tiên quyết được tạo ra để chữa lành vết thương, tiêu diệt các vi sinh vật gây bệnh và duy trì cân bằng nội môi. Những thay đổi thích nghi toàn thân trong quá trình viêm cấp tính bao gồm phản ứng căng thẳng của hệ thống thần kinh nội tiết, sốt, giải phóng bạch cầu trung tính vào tuần hoàn từ các kho dự trữ mạch máu và tủy xương, tăng sinh bạch cầu trong tủy xương, tăng sản xuất protein giai đoạn cấp tính ở gan và phát triển các dạng phản ứng miễn dịch tổng quát.

Giai đoạn 3. Tổng quát hóa phản ứng viêm

Trong trường hợp viêm nặng hoặc suy toàn thân, một số loại cytokine TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, yếu tố tăng trưởng chuyển dạng ß, IFN-y (trong nhiễm trùng do vi-rút) có thể xâm nhập vào tuần hoàn toàn thân và tích tụ ở đó với số lượng đủ để thực hiện các tác động từ xa của chúng. Trong trường hợp các hệ thống điều hòa không có khả năng duy trì cân bằng nội môi, các tác động phá hủy của cytokine và các chất trung gian khác bắt đầu chiếm ưu thế, dẫn đến suy giảm tính thấm và chức năng của nội mạc mao mạch, khởi phát hội chứng DIC, hình thành các ổ viêm toàn thân ở xa và phát triển rối loạn chức năng đơn và đa cơ quan. Bất kỳ rối loạn nào trong cân bằng nội môi có thể được hệ thống miễn dịch nhận thức là có hại hoặc có khả năng gây hại rõ ràng cũng có thể hoạt động như các yếu tố gây tổn thương toàn thân.

Ở giai đoạn này của hội chứng SVR, xét về sự tương tác của các chất trung gian gây viêm và chống viêm, có thể phân biệt có điều kiện hai giai đoạn.

Giai đoạn đầu tiên, ban đầu là giai đoạn viêm quá mức, đặc trưng bởi sự giải phóng nồng độ cực cao các cytokine tiền viêm, oxit nitric, đi kèm với sự phát triển của sốc và hình thành sớm hội chứng suy đa cơ quan (MOFS). Tuy nhiên, ngay tại thời điểm này, sự giải phóng bù trừ các cytokine chống viêm xảy ra, tốc độ tiết, nồng độ của chúng trong máu và các mô tăng dần với sự giảm song song của hàm lượng các chất trung gian gây viêm. Phản ứng chống viêm bù trừ phát triển, kết hợp với sự giảm hoạt động chức năng của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch - một giai đoạn "tê liệt miễn dịch". Ở một số bệnh nhân, do quyết định di truyền hoặc phản ứng bị thay đổi bởi các yếu tố môi trường, sự hình thành phản ứng chống viêm ổn định được ghi nhận ngay lập tức.

Sự khác biệt cơ bản giữa tình trạng viêm toàn thân và tình trạng viêm "cổ điển" được thể hiện ở sự phát triển của phản ứng toàn thân đối với sự thay đổi chính. Trong trường hợp này, các cơ chế tiền viêm mất chức năng bảo vệ của việc định vị các yếu tố gây tổn thương và bản thân chúng trở thành động lực chính của quá trình bệnh lý.

Sự tích tụ các chất trung gian gây viêm trong máu và những thay đổi lâm sàng phát triển cùng với nó được coi là SIRS. Việc chính thức hóa các ý tưởng về bản chất của tình trạng viêm dưới dạng SIRS ở một mức độ nào đó là ngẫu nhiên; khái niệm hội chứng nhiễm trùng huyết được đưa ra nhằm mục đích định nghĩa chính xác hơn một nhóm bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết trong các thử nghiệm lâm sàng. Bước tiếp theo mang tính quyết định - thực hiện nhiệm vụ định nghĩa nhiễm trùng huyết, hội nghị đồng thuận của Hiệp hội Y học Chăm sóc Đặc biệt/Cao đẳng Bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ năm 1991, dựa trên nghiên cứu cơ bản trong lĩnh vực viêm, đã xây dựng khái niệm SIRS, nhấn mạnh tính không đặc hiệu của nó.

Sinh bệnh học của nhiễm trùng huyết

Một định nghĩa tượng trưng về cơ chế sinh bệnh của nhiễm trùng huyết đã được IV Davydovsky đưa ra vào những năm 1930: “Một bệnh truyền nhiễm là sự phản ánh đặc biệt của hoạt động hai mặt; nó không liên quan gì đến tình trạng ngộ độc thông thường hoặc với một cuộc tấn công của “kẻ xâm lược” sử dụng các chất độc hại.

Nguyên nhân gây nhiễm trùng phải được tìm kiếm trong sinh lý của cơ thể, chứ không phải trong sinh lý của vi khuẩn."

Vào thế kỷ 21 (năm 2001), định nghĩa này được phản ánh trong khái niệm PIRO, trong đó đề xuất 4 liên kết trong quá trình sinh bệnh của nhiễm trùng huyết. Yếu tố nguy cơ, bao gồm nhiều yếu tố di truyền khác nhau (đa hình di truyền của thụ thể giống Toll, đa hình mã hóa các gen IL-1, TNF, CD14, v.v.), sự hiện diện của các bệnh đi kèm, suy giảm miễn dịch, yếu tố tuổi tác, Nhiễm trùng, các yếu tố gây bệnh, vị trí tổn thương, Phản ứng của cơ thể đối với nhiễm trùng - hội chứng SVR và Rối loạn chức năng cơ quan.

Khái niệm PIRO

Nhân tố	Đặc điểm
Khuynh hướng	Tuổi tác, yếu tố di truyền, bệnh đi kèm, điều trị ức chế miễn dịch, v.v.
Nhiễm trùng (nhiễm trùng)	Xác định vị trí nguồn gốc của mầm bệnh nhiễm trùng
Phản ứng	Biểu hiện lâm sàng của quá trình nhiễm trùng (như nhiệt độ cơ thể, nhịp tim, mức độ bạch cầu tăng, nồng độ procalcitonin, protein C phản ứng)
Rối loạn chức năng cơ quan	Thang điểm S0FA được sử dụng để đánh giá mức độ rối loạn chức năng cơ quan.

Các nghiên cứu thực nghiệm về cơ chế bệnh sinh của sự phát triển nhiễm trùng huyết vào cuối thế kỷ 20 đã đưa đến kết luận rằng rối loạn chức năng nhiều cơ quan trong nhiễm trùng huyết là hậu quả của việc sản xuất quá mức và sớm các cytokine tiền viêm (“SIRS dư thừa”) để đáp ứng với nhiễm trùng, nhưng sự thất bại của liệu pháp kháng cytokine đã đặt ra câu hỏi về khái niệm này.

Khái niệm bệnh sinh lý “mới” (“thuyết hỗn loạn”, J Marshall, 2000) gợi ý về nhiều cơ chế tương tác ủng hộ và chống viêm “Cơ sở của phản ứng viêm toàn thân không chỉ là và không quá nhiều là tác động của các chất trung gian ủng hộ và chống viêm, mà là các tương tác đa hệ thống dao động, hội chứng đáp ứng viêm toàn thân trong nhiễm trùng huyết không phải là phản ứng đơn điệu, mà là bản giao hưởng của sự hỗn loạn”, và “yếu tố quyết định mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết là sự mất cân bằng trong khả năng miễn dịch và sự suy yếu của tất cả các cơ chế nội sinh của cơ chế phòng vệ chống nhiễm trùng”.

Sự kích hoạt tình trạng viêm toàn thân trong nhiễm trùng huyết bắt đầu bằng sự kích hoạt của đại thực bào. Chất trung gian giữa đại thực bào và vi sinh vật (tác nhân gây nhiễm trùng) là cái gọi là thụ thể giống Toll (TLR), mỗi phân nhóm tương tác với các yếu tố gây bệnh của một nhóm tác nhân gây bệnh nhất định (ví dụ, TLR loại 2 tương tác với peptideglycan, axit lipoteichoic, thành tế bào của nấm, v.v., TLR loại 4 - với lipopolysaccharide của vi khuẩn gram âm).

Cơ chế sinh bệnh của nhiễm trùng huyết do vi khuẩn gram âm là cơ chế được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất. Khi lipopolysaccharide (LPS) của thành tế bào vi khuẩn gram âm xâm nhập vào máu toàn thân, nó liên kết với protein liên kết lipopolysaccharide (LPS-BP), protein này chuyển LPS đến thụ thể CD14 của đại thực bào, tăng cường phản ứng của đại thực bào đối với LPS lên 1000 lần. Thụ thể CD14 trong phức hợp với TLR4 và protein MD2 thông qua một số chất trung gian gây ra sự kích hoạt tổng hợp nhân tố hạt nhân kappa B (NFKB), làm tăng cường phiên mã của các gen chịu trách nhiệm tổng hợp các cytokine tiền viêm - TNF và IL-1.

Đồng thời, với lượng lớn lipopolysaccharide trong máu, các chất trung gian "gây viêm" giữa LPS và đại thực bào đóng vai trò chống viêm, điều chỉnh phản ứng miễn dịch ("lý thuyết hỗn loạn"). Do đó, LPS-SB liên kết với lượng LPS dư thừa trong máu, làm giảm quá trình truyền thông tin đến đại thực bào, và thụ thể hòa tan CD14 làm tăng quá trình truyền LPS liên kết với bạch cầu đơn nhân đến lipoprotein, làm giảm phản ứng viêm.

Các con đường điều chỉnh tình trạng viêm toàn thân trong nhiễm trùng huyết rất đa dạng và hầu như chưa được nghiên cứu, nhưng mỗi liên kết “ủng hộ viêm” trong một số tình huống nhất định lại trở thành liên kết “chống viêm” trong “sự hỗn loạn” này.

Một yếu tố không đặc hiệu của bảo vệ chống nhiễm trùng là sự kích hoạt hệ thống bổ thể, và ngoài các con đường cổ điển và thay thế của sự kích hoạt bổ thể, trong những năm gần đây, con đường lectin đã được xác định, trong đó lectin liên kết mannose (MBL) liên kết với tế bào vi khuẩn trong phức hợp với serine protease (MBL/MASP), trực tiếp cắt C3, kích hoạt không đặc hiệu hệ thống bổ thể.

Sự gia tăng nồng độ TNF và IL-1 trong máu trở thành tác nhân kích hoạt một loạt các liên kết chính trong quá trình sinh bệnh nhiễm trùng huyết: kích hoạt NO synthase có thể cảm ứng với sự gia tăng tổng hợp oxit nitric (II), kích hoạt chuỗi đông máu và ức chế tiêu sợi huyết, tổn thương ma trận collagen của phổi, tăng tính thấm nội mô, v.v.

Sự gia tăng nồng độ IL-1 trong máu, TNF kích hoạt synthase NO có thể cảm ứng, dẫn đến tăng tổng hợp oxit nitric (II). Nó chịu trách nhiệm cho sự phát triển của rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm trùng huyết do các tác động sau: tăng giải phóng các gốc tự do, tăng tính thấm và shunt, thay đổi hoạt động của enzyme, ức chế chức năng ty thể, tăng apoptosis, ức chế sự kết dính bạch cầu, kết dính và tập hợp tiểu cầu.

TNF và IL-1, cũng như sự hiện diện của các chất hấp dẫn hóa học trong ổ viêm, dẫn đến sự di chuyển của bạch cầu đến ổ viêm, tổng hợp các yếu tố bám dính (integrin, selectin), tiết protease, gốc tự do, leukotriene, endothelin, eicosanoid. Điều này dẫn đến tổn thương nội mạc, viêm, tăng đông và các tác động này, đến lượt nó, làm tăng sự di chuyển của bạch cầu, sự bám dính và giải phóng hạt của chúng, khép lại vòng luẩn quẩn.

Giảm bạch cầu, “phân hóa lại” các tế bào T hỗ trợ viêm 1 thành các tế bào T hỗ trợ chống viêm 2 và tăng apoptosis là đặc điểm của các rối loạn dòng tế bào lympho trong máu ở SIRS.

Rối loạn hệ thống cầm máu trong nhiễm trùng huyết cũng được kích hoạt bởi sự gia tăng nồng độ TNF, IL-1.6 trong máu, tổn thương nội mạc mao mạch với sự gia tăng yếu tố mô IL-6 và yếu tố mô kích hoạt cơ chế đông máu bên ngoài bằng cách hoạt hóa yếu tố VII, TNF ức chế chất chống đông tự nhiên (protein C, antithrombin III, v.v.) và phá vỡ quá trình tiêu fibrin [(ví dụ, do hoạt hóa chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1)].

Do đó, trong cơ chế bệnh sinh của nhiễm trùng huyết, 3 mắt xích chính của rối loạn vi tuần hoàn được phân biệt: phản ứng viêm với nhiễm trùng (bám dính bạch cầu trung tính vào nội mô mao mạch, “rò rỉ” mao mạch, tổn thương nội mô), kích hoạt chuỗi đông máu và ức chế tiêu sợi huyết.

Phản ứng viêm toàn thân và rối loạn chức năng cơ quan

Viêm tại chỗ, nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng huyết nặng và sốc nhiễm trùng là những mắt xích trong cùng một chuỗi phản ứng của cơ thể với tình trạng viêm do nhiễm trùng do vi khuẩn, vi-rút hoặc nấm. Nhiễm trùng huyết nặng và sốc nhiễm trùng chiếm một phần đáng kể trong SIRS của cơ thể đối với nhiễm trùng và phát triển do sự tiến triển của tình trạng viêm toàn thân với rối loạn chức năng của các cơ quan và hệ thống của chúng.

Nhìn chung, theo quan điểm của kiến thức hiện đại, cơ chế sinh bệnh của rối loạn chức năng cơ quan bao gồm 10 bước liên tiếp.

Kích hoạt tình trạng viêm hệ thống

SIRS được hình thành trên nền tảng của sự xâm nhập của vi khuẩn, vi-rút hoặc nấm, sốc ở bất kỳ bản chất nào, hiện tượng thiếu máu cục bộ-tái tưới máu, tổn thương mô hàng loạt, sự di chuyển của vi khuẩn từ ruột.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kích hoạt các yếu tố khởi đầu

Các yếu tố hoạt hóa toàn thân bao gồm protein đông máu, tiểu cầu, tế bào mast, hệ thống hoạt hóa tiếp xúc (sản xuất bradykinin) và hoạt hóa bổ thể.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Những thay đổi trong hệ thống vi tuần hoàn

Giãn mạch và tăng tính thấm mạch máu. Trong tình trạng viêm tại chỗ, mục đích của những thay đổi này là tạo điều kiện cho các tế bào thực bào thâm nhập vào vị trí tổn thương. Trong trường hợp kích hoạt SV, có thể quan sát thấy sự giảm trương lực mạch máu toàn thân và tổn thương nội mạc mạch máu ở khoảng cách xa ổ tổn thương chính.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Sản xuất chemokine và chất hấp dẫn hóa học

Tác dụng chính của chemokine và chất hấp dẫn hóa học:

• ranh giới bạch cầu trung tính,
• giải phóng các cytokine tiền viêm (TNF-a, IL-1, IL-6) từ các tế bào đơn nhân, tế bào lympho và một số quần thể tế bào khác,
• kích hoạt phản ứng chống viêm (có thể)

Sự bám dính ("bám dính") của bạch cầu trung tính vào nội mạc

Trong tình trạng viêm tại chỗ, sự hấp dẫn hóa học định hướng bạch cầu trung tính đến trung tâm của tổn thương, trong khi trong quá trình phát triển SV, bạch cầu trung tính hoạt hóa xâm nhập lan tỏa vào các khoảng quanh mạch máu ở nhiều cơ quan và mô khác nhau.

Kích hoạt hệ thống các tế bào đơn nhân/đại thực bào.

Tổn thương hệ thống vi tuần hoàn

Sự khởi đầu của SV đi kèm với sự kích hoạt các quá trình oxy hóa gốc tự do và tổn thương nội mạc cùng với sự kích hoạt tại chỗ của tiểu cầu tại vị trí tổn thương.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Rối loạn tưới máu mô

Do tổn thương nội mạc, xảy ra tình trạng vi huyết khối và giảm tưới máu ở một số vùng vi tuần hoàn, lưu lượng máu có thể ngừng hoàn toàn.

Hoại tử khu trú

Sự ngừng hoàn toàn dòng máu ở một số vùng nhất định của hệ tuần hoàn vi mô là nguyên nhân gây hoại tử cục bộ. Các cơ quan của lưu vực tạng đặc biệt dễ bị tổn thương.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Sự tái hoạt hóa các yếu tố gây viêm

Hoại tử mô, xảy ra do SV, đến lượt nó, kích thích sự tái hoạt động của nó. Quá trình này trở thành tự xúc tác, tự hỗ trợ, ngay cả trong điều kiện điều trị triệt để ổ nhiễm trùng, hoặc ngừng chảy máu, hoặc loại bỏ một yếu tố gây hại chính khác.

Sốc nhiễm trùng xảy ra do giãn mạch quá mức, tăng tính thấm thành mạch và rối loạn chức năng cơ tim do ức chế hoạt động của thụ thể beta và alpha adrenergic ở cơ tim (hạn chế đáp ứng inotropic và chronotropic), tác dụng ức chế của NO lên tế bào cơ tim, tăng nồng độ catecholamine nội sinh nhưng giảm hiệu quả do quá trình oxy hóa bởi superoxidase, giảm mật độ thụ thể beta-adrenergic, suy giảm vận chuyển Ca2+, giảm độ nhạy của tơ cơ đối với Ca2+, tiến triển, sốc nhiễm trùng dẫn đến giảm tưới máu các cơ quan và mô, đa xơ cứng và tử vong.

Sự mất cân bằng của chuỗi phản ứng trung gian trong nhiễm trùng huyết dẫn đến tổn thương nội mô và rối loạn huyết động đáng kể:

• tăng lưu lượng tim,
• giảm tổng sức cản mạch ngoại vi,
• phân phối lại lưu lượng máu của cơ quan,
• giảm khả năng co bóp cơ tim.

Sốc nhiễm trùng là kết quả của tình trạng giãn mạch quá mức, tăng tính thấm thành mạch và hạ huyết áp nghiêm trọng, tiến triển thành tình trạng giảm tưới máu cơ quan và mô, đa xơ cứng và tử vong.

Hiện tại không có tiêu chuẩn thống nhất, được chấp nhận chung cho rối loạn chức năng hệ thống cơ quan. Tiêu chuẩn được chấp nhận nhất cho thực hành lâm sàng hàng ngày là tiêu chuẩn của A Baue và cộng sự và SOFA.

Tiêu chuẩn rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm trùng huyết (2000)

Hệ thống, cơ quan	Các thông số lâm sàng và xét nghiệm
Hệ thống tim mạch	Tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm Huyết áp tâm thu <90 mm Hg hoặc huyết áp trung bình <70 mm Hg trong 1 giờ trở lên mặc dù đã điều chỉnh tình trạng giảm thể tích máu
Hệ thống tiết niệu	Lượng nước tiểu <0,5 ml/kg/h trong 1 giờ với sự bù đủ thể tích hoặc mức creatinine tăng gấp đôi giá trị bình thường
Hệ hô hấp	RD/TO, <250, hoặc có thâm nhiễm hai bên trên phim chụp X-quang hoặc cần thở máy
Gan	Tăng nồng độ bilirubin trên 20 μmol/l trong 2 ngày hoặc tăng hoạt động transaminase gấp hai lần hoặc hơn bình thường
Hệ thống đông tụ	Số lượng tiểu cầu <100.000 mm3 hoặc giảm 50% so với giá trị cao nhất trong vòng 3 ngày
Rối loạn chuyển hóa	PH <7,3, thiếu hụt kiềm >50 mEq/L, hàm lượng lactat huyết tương cao gấp 1,5 lần bình thường
Hệ thần kinh trung ương	Dưới 15 điểm trên thang điểm Glasgow

Thang đánh giá suy tạng nhiễm trùng huyết (SOFA) cho phép xác định định lượng mức độ nghiêm trọng của các rối loạn hệ thống cơ quan. Giá trị bằng không trên thang SOFA cho biết không có rối loạn chức năng cơ quan. Ngày nay, ý nghĩa thông tin của thang SOFA với tối thiểu các thông số thành phần có xác nhận khoa học đầy đủ nhất, giúp có thể sử dụng trong hầu hết các cơ sở y tế trong nước.

Các yếu tố nguy cơ dẫn đến rối loạn chức năng hệ thống cơ quan:

• tuổi già,
• bệnh lý đi kèm nghiêm trọng,
• nghiện rượu mãn tính,
• Chỉ số mức độ nghiêm trọng của tình trạng chung APACHE-II trên 15 điểm,
• khuynh hướng di truyền dẫn đến tình trạng viêm toàn thân nhanh chóng.

Cơ quan ở ngay đầu chuỗi tổn thương bệnh lý trong nhiễm trùng huyết thường là phổi. Trong nhiễm trùng huyết nặng trên nền viêm phúc mạc, ALI xảy ra trung bình ở 40-60% các trường hợp và dạng nghiêm trọng nhất của nó - ARDS - được chẩn đoán ở 25-42% các trường hợp. Suy chức năng của các cơ quan / hệ thống khác trong 83,7% các trường hợp được thực hiện trên nền ALI. Về vấn đề này, cơ quan dễ bị tổn thương nhất là thận; rối loạn chức năng thận (RD) hoạt động như một thành phần của MOF ở 94,8% bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết bụng nặng. Nếu thiểu niệu được loại bỏ khá dễ dàng trong vòng 1-3 ngày, thì tình trạng vi phạm chức năng bài tiết nitơ của thận sẽ kéo dài trong thời gian dài hơn.

Hội chứng rối loạn chức năng gan cấp tính được ghi nhận ở một phần ba bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết ổ bụng, ít gặp hơn - ở các dạng nhiễm trùng huyết lâm sàng khác. Các dấu hiệu suy gan hầu như luôn phát triển trên nền tảng suy chức năng đã tồn tại của các cơ quan khác, thường kết hợp các tổ hợp sau của hội chứng đa cơ quan APL + APD hoặc sốc + APL + APD.

Suy giảm ý thức - hội chứng não - xảy ra trung bình vào ngày thứ hai của quá trình phát triển nhiễm trùng huyết và phổ biến hơn ở những bệnh nhân lớn tuổi và cao tuổi trong tình trạng hội chứng MODS hiện có. Mức độ nghiêm trọng của các rối loạn chức năng cơ quan và cân bằng nội môi, tác động tích lũy của hạ huyết áp động mạch và thiếu oxy máu đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển bệnh não. Không giống như ARDS, thời gian kéo dài của các rối loạn ý thức không quá 5-6 ngày.

Ở dạng phổ biến nhất, trình tự phát triển của PON trông như thế này: ALI ± SHOCK -» SPD -» Bệnh não -» Hội chứng rối loạn chức năng gan cấp tính.

Đặc điểm chính của rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm trùng huyết ổ bụng, trái ngược với các vị trí khác của ổ chính, là mức độ nghiêm trọng của hội chứng đa cơ quan và sự tham gia của nhiều hệ thống hơn trong cấu trúc của nó. Các yếu tố nguy cơ gây sốc nhiễm trùng:

• tuổi già,
• bệnh lý đi kèm nghiêm trọng của hệ thống tim mạch,
• bệnh gan mãn tính,
• Chỉ số ARASNE-I >17 điểm,
• nhiễm trùng huyết do vi khuẩn gram âm gây ra.

Sốc nhiễm trùng kháng trị và MOD tiến triển là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết trong giai đoạn cấp tính của bệnh. Sự gia tăng số lượng các cơ quan tham gia vào quá trình MOD làm tăng nguy cơ tử vong do bệnh, trong đó quá trình nhiễm trùng đóng vai trò chính trong sự phát triển của rối loạn chức năng cơ quan. Sự phát triển của rối loạn chức năng cơ quan, ngoài rối loạn ban đầu, làm tăng nguy cơ tử vong từ 15-20%. Tỷ lệ tử vong trung bình ở nhiễm trùng huyết có suy ở cả hai hệ thống là 30-40%.

Nhiễm khuẩn huyết và nhiễm trùng huyết

Nhiễm khuẩn huyết là sự hiện diện của tác nhân truyền nhiễm vi khuẩn trong máu toàn thân, một trong những biểu hiện có thể nhưng không bắt buộc của nhiễm trùng huyết. Trong trường hợp có các tiêu chuẩn nhiễm trùng huyết nêu trên, việc không có nhiễm khuẩn huyết không ảnh hưởng đến chẩn đoán. Ngay cả khi tuân thủ nghiêm ngặt nhất kỹ thuật lấy mẫu máu và sử dụng các công nghệ hiện đại để phát hiện vi sinh vật, tần suất ghi nhận nhiễm khuẩn huyết ở những bệnh nhân nặng nhất, theo quy luật, không vượt quá 45%. Phát hiện vi sinh vật trong máu khi không có xác nhận lâm sàng và xét nghiệm về hội chứng viêm toàn thân ở bệnh nhân nên được coi là nhiễm khuẩn huyết thoáng qua.

Ý nghĩa lâm sàng của việc phát hiện nhiễm trùng huyết có thể bao gồm:

• xác nhận chẩn đoán và xác định nguyên nhân của quá trình lây nhiễm,
• bằng chứng về cơ chế phát triển nhiễm trùng huyết (ví dụ, nhiễm trùng liên quan đến ống thông),
• đánh giá mức độ nghiêm trọng của quá trình bệnh lý (trong một số trường hợp, ví dụ, khi phát hiện K pneumoniae, P aeruginosa),
• sự biện minh cho việc lựa chọn phác đồ điều trị kháng khuẩn,
• đánh giá hiệu quả điều trị.

[ 44 ], [ 45 ]

Tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm của tình trạng viêm toàn thân

Các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm của SIRS không đặc hiệu, biểu hiện của nó được đặc trưng bởi các thông số chẩn đoán khá đơn giản:

• tăng hoặc hạ thân nhiệt của cơ thể,
• nhịp thở nhanh,
• nhịp tim nhanh,
• sự thay đổi số lượng bạch cầu trong máu.

Chẩn đoán hội chứng SIRS dựa trên việc ghi nhận ít nhất hai trong bốn thông số lâm sàng và xét nghiệm được liệt kê trong bảng.

Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng huyết

Quá trình bệnh lý	Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
SIRS là phản ứng toàn thân của cơ thể đối với tác động của nhiều chất kích thích mạnh (nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật, v.v.)	Được đặc trưng bởi hai hoặc nhiều dấu hiệu sau: nhiệt độ cơ thể >38 độ C hoặc <36 độ C; nhịp tim >90 lần/phút; nhịp thở >20 lần/phút hoặc tăng thông khí (PaCO2 <32 mm Hg); bạch cầu trong máu >12x10 9 /ml, hoặc <4x10 9 /ml hoặc dạng chưa trưởng thành >10%.
Nhiễm trùng huyết - SIRS do vi khuẩn xâm nhập	Sự hiện diện của ổ nhiễm trùng và 2 hoặc nhiều dấu hiệu của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân
Nhiễm trùng huyết nặng	Nhiễm trùng huyết, kết hợp với rối loạn chức năng cơ quan, hạ huyết áp và rối loạn tưới máu mô. Biểu hiện của tình trạng sau bao gồm tăng nồng độ lactat, thiểu niệu và suy giảm ý thức cấp tính.
Sốc nhiễm trùng	Nhiễm trùng huyết nặng có dấu hiệu giảm tưới máu mô và cơ quan, hạ huyết áp động mạch, không thể loại bỏ bằng liệu pháp truyền dịch
Hội chứng suy/rối loạn chức năng nhiều cơ quan (MODS)	Rối loạn chức năng của 2 hoặc nhiều hệ thống
Sốc nhiễm trùng kháng trị	Hạ huyết áp động mạch vẫn tiếp diễn mặc dù đã truyền dịch đầy đủ; sử dụng thuốc tăng co bóp cơ tim và thuốc làm co mạch hỗ trợ

Mặc dù tiêu chuẩn SIRS không hoàn hảo (độ đặc hiệu thấp), nhưng độ nhạy của chúng đạt tới 100%. Do đó, ý nghĩa thực tế chính của việc chẩn đoán hội chứng SIRS là xác định một nhóm bệnh nhân khiến bác sĩ lâm sàng lo lắng, điều này đòi hỏi phải xem xét lại các chiến thuật điều trị và tìm kiếm chẩn đoán phù hợp cần thiết để có liệu pháp kịp thời và đầy đủ.

Theo quan điểm sinh học chung, nhiễm trùng huyết là một trong những dạng lâm sàng của SIRS, trong đó vi sinh vật đóng vai trò là yếu tố khởi phát tổn thương. Do đó, nhiễm trùng huyết là một quá trình bệnh lý dựa trên phản ứng của cơ thể dưới dạng viêm toàn thân (toàn thân) đối với nhiễm trùng có nhiều nguồn gốc khác nhau (vi khuẩn, vi-rút, nấm).

Kết quả của việc diễn giải lâm sàng quan điểm này về cơ chế sinh bệnh của nhiễm trùng huyết là tiêu chuẩn phân loại và chẩn đoán được đề xuất bởi hội nghị đồng thuận của Hiệp hội Bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ và Hiệp hội Chuyên gia Chăm sóc Đặc biệt (ACCP/SCCS).

Độ đặc hiệu thấp của tiêu chuẩn SIRS đã dẫn đến sự phát triển các phương pháp tiếp cận chẩn đoán phân biệt về nguồn gốc nhiễm trùng và không nhiễm trùng của hội chứng. Cho đến nay, xét nghiệm chẩn đoán tốt nhất cho mục đích này là xác định hàm lượng procalcitonin trong máu bằng cách đo trực tiếp hoặc xét nghiệm nhanh bán định lượng. Nồng độ procalcitonin trong máu tăng lên khi nhiễm trùng huyết do vi khuẩn hoặc nấm

Chẩn đoán nhiễm trùng huyết

Hiện nay, có thể chẩn đoán tình trạng suy giảm miễn dịch thứ phát và mức độ của nó, cũng như đánh giá động trạng thái của hệ thống miễn dịch. Tuy nhiên, không có tiêu chí cuối cùng.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Yêu cầu đối với các chỉ số được sử dụng để chẩn đoán

• có thể tiếp cận được trong thực tế,
• phản ánh khách quan trạng thái của các liên kết khác nhau của hệ thống miễn dịch,
• phản ứng năng động với những thay đổi về tình trạng lâm sàng của bệnh nhân trong quá trình điều trị.

Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm được khuyến nghị để phát hiện tình trạng suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân nguy kịch:

• xác định số lượng tuyệt đối của tế bào lympho, tế bào đơn nhân HLA-DR và tế bào lympho chết theo chương trình,
• hàm lượng các globulin miễn dịch M, C, A trong máu,
• hoạt động thực bào của bạch cầu trung tính.

Tiêu chuẩn chẩn đoán suy giảm miễn dịch^

• số lượng tế bào lympho tuyệt đối trong máu ngoại vi ít hơn 1,4x10 ⁹ /l,
• số lượng tế bào đơn nhân dương tính với HLA-DR ít hơn 20%, tế bào lympho chết theo chương trình - nhiều hơn 10%,
• giảm hàm lượng máu hơn 1,5 lần so với bình thường (0,7-2,1 g/l) và dưới mức bình thường (9-15 g/l), chỉ số thực bào của bạch cầu trung tính trong giai đoạn đầu của quá trình thực bào (PI 5 phút - dưới 10%).

Tính toán số lượng tuyệt đối của tế bào lympho trong công thức máu toàn phần có sẵn tại mọi phòng khám và rất hữu ích. Giảm tế bào lympho dưới 1,0x10 ⁹ /l cho thấy tình trạng suy giảm miễn dịch. Xác định các tế bào đơn nhân dương tính với HLA-DR và các tế bào lympho chết theo chương trình (CD 95) cũng mang lại nhiều thông tin, nhưng phương pháp này khó tiếp cận hơn vì được thực hiện bằng phương pháp đo huỳnh quang dòng chảy. Xác định hàm lượng globulin miễn dịch trong máu (sử dụng hệ thống xét nghiệm) và hoạt động thực bào của bạch cầu trung tính (xét nghiệm latex, kính hiển vi) được coi là khá đơn giản. Do đó, tình trạng suy giảm miễn dịch thứ phát trong thành phần của PON có thể được chẩn đoán dựa trên ba tiêu chí trong số năm tiêu chí có sẵn. Giảm đáng kể tế bào lympho (dưới 1,0x10 ⁹ /l) và globulin miễn dịch (IgM thấp hơn bình thường 1,5 lần và IgG thấp hơn bình thường) rất có thể chỉ ra tình trạng suy giảm miễn dịch thứ phát.

Việc xác định nồng độ cytokine trong huyết thanh máu không được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng, vì không có chất trung gian nào được biết đến có thể được coi là phổ quát. Nhiều nghiên cứu cho thấy việc giải phóng các chất trung gian gây viêm là khác nhau. Hàm lượng TNF-a, IL-1, 6, 8 trong máu của người hiến tặng khỏe mạnh trung bình từ 0 đến 100 pg / ml. Nồng độ 3000-4000 pg / ml được coi là gây tử vong. Hàm lượng TNF-a có liên quan đến các sự kiện sớm (sốc), IL-8 - với các biểu hiện lâm sàng sau đó (DIC, thiếu oxy nghiêm trọng, tử vong). Nồng độ IL-6 cao là đặc trưng của sự phát triển cấp tính của sốc nhiễm trùng và tương quan với tỷ lệ tử vong. Bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng không được coi là một nhóm đồng nhất theo hàm lượng cytokine. Có báo cáo về mối quan hệ giữa nồng độ TNF, IL-1, interferon-a cao liên tục và tỷ lệ tử vong. Có thể không có mối tương quan giữa hàm lượng cytokine cao và sốc. Trong nhiễm trùng gram âm và nấm, hàm lượng yếu tố kích thích tạo khuẩn lạc bạch cầu hạt trong máu tăng lên. Nồng độ cao được tìm thấy ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính và chúng tương quan với mức độ tăng nhiệt độ.

Hàm lượng protein pha cấp (procalcitonin và protein C phản ứng) có liên quan đến mức độ đáp ứng viêm và phục vụ cho việc theo dõi trong quá trình điều trị. Nồng độ protein C phản ứng (trên 50 mg / l) có độ nhạy 98,5% và độ đặc hiệu 45% chỉ ra sự phát triển của nhiễm trùng huyết. Hàm lượng procalcitonin từ 1,5 ng / ml trở lên cho phép xác định nhiễm trùng huyết, với độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 72%. Ở những bệnh nhân có khối u ác tính ở thực quản, nồng độ protein C phản ứng tăng (10-20 lần, trước khi phẫu thuật - <10 mg / l) và procalcitonin (trung bình 2,7 ng / ml, trước khi phẫu thuật - <0,5 ng / ml) được ghi nhận 1-3 ngày sau khi cắt thực quản. Nhiễm trùng huyết không được chẩn đoán ở bất kỳ bệnh nhân nào và sự gia tăng hàm lượng protein C phản ứng và procalcitonin được coi là phản ứng của cơ thể đối với chấn thương phẫu thuật. Mặc dù có tiềm năng chẩn đoán tuyệt vời, procalcitonin không được sử dụng làm dấu hiệu nhiễm trùng huyết ở bệnh nhân SIRS. Xét nghiệm này được sử dụng để loại trừ chẩn đoán nhiễm trùng huyết và theo dõi hiệu quả điều trị.

Một dấu hiệu chẩn đoán mới của tình trạng viêm có thể là thụ thể kích hoạt được biểu hiện trên các tế bào tủy (TREM-1). Hàm lượng TREM-1 hòa tan trong dịch BAL của bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn hoặc nấm đang thở máy vượt quá 5 pg/ml (độ nhạy - 98%, độ đặc hiệu - 90%) và nồng độ procalcitonin và protein phản ứng C ở bệnh nhân bị và không bị viêm phổi không khác nhau.

Liệu pháp miễn dịch cho bệnh nhiễm trùng huyết

Tình trạng nguy kịch, nhiễm trùng nặng và PON có mối liên hệ chặt chẽ với nhau. Dữ liệu về cơ chế bệnh sinh cho phép chúng ta nói về tính khả thi của việc đưa thuốc điều chỉnh và hiệu chỉnh phản ứng viêm toàn thân vào liệu pháp phức tạp.

Rối loạn miễn dịch sau chấn thương bao gồm tăng hoạt động của các quá trình viêm và ức chế sâu các chức năng miễn dịch qua trung gian tế bào. Điều biến miễn dịch phục hồi phản ứng miễn dịch bị ức chế mà không làm tăng tình trạng viêm quá mức. Chiến lược điều biến miễn dịch là ngăn ngừa sự phát triển của PON bằng cách ngăn chặn hoặc làm suy yếu các biểu hiện của SIRS. Điều biến miễn dịch nên được thực hiện càng sớm càng tốt sau khi bị thương. Mục tiêu của nó là bảo vệ tế bào lympho, đại thực bào, bạch cầu hạt, tế bào nội mô khỏi tình trạng tăng hoạt động và suy kiệt chức năng. Rối loạn miễn dịch trong chấn thương và nhiễm trùng huyết không thể do sự thay đổi nồng độ của một cytokine đơn lẻ gây ra. Tác dụng của cytokine có thể là hiệp đồng hoặc đối kháng, và các tác dụng này liên tục giao thoa với nhau.

Liệu pháp miễn dịch giải quyết được hai vấn đề:

1. Loại bỏ các tác nhân gây nhiễm trùng và các sản phẩm độc hại của chúng. Điều này làm giảm vai trò của tác nhân gây nhiễm trùng trong việc duy trì phản ứng viêm toàn thân.
2. Giảm biểu hiện của phản ứng viêm toàn thân do chấn thương và nhiễm trùng nặng để ngăn ngừa rối loạn huyết động, rối loạn chức năng cơ quan và sự phát triển của bệnh đa xơ cứng.

Tiêu chuẩn chính của liệu pháp điều hòa miễn dịch (theo BaM E, 1996)

• ngăn ngừa sự kích thích quá mức của đại thực bào bằng cách trung hòa các độc tố ngoại bào và nội bào lưu thông với liều cao các globulin miễn dịch đa trị và các thụ thể bổ thể hòa tan,
• ức chế toàn diện ngắn hạn (<72 giờ) hoạt động viêm của đại thực bào và bạch cầu trung tính - yếu tố kích thích tạo khuẩn lạc bạch cầu hạt, pentoxifylline, IL-13,
• phục hồi miễn dịch qua trung gian tế bào để ngăn ngừa liệt chức năng sau chấn thương - indomethacin, interferon-y.

Các lĩnh vực ứng dụng của phương pháp điều chỉnh miễn dịch:

• miễn dịch dịch thể, tế bào, không đặc hiệu,
• mạng lưới cytokine,
• hệ thống đông tụ.

Trong miễn dịch dịch thể, ưu tiên được coi là tăng hàm lượng globulin miễn dịch lớp M và C (trong các quá trình opsonin hóa và tiêu diệt tác nhân gây nhiễm trùng, hoạt hóa thực bào và trung hòa bổ thể), cũng như kích thích tế bào lympho B.

Đối với miễn dịch tế bào, cần phải khôi phục tỷ lệ bình thường giữa tế bào T hỗ trợ và tế bào T ức chế (đặc trưng bởi sự chiếm ưu thế của tế bào ức chế) và kích hoạt tế bào NK.

Miễn dịch không đặc hiệu là rào cản đầu tiên cản trở sự lây nhiễm. Nhiệm vụ của nó là khôi phục hoạt động thực bào của bạch cầu trung tính và đại thực bào, giảm sản xuất quá mức các cytokine tiền viêm (TNF và IL-1) của đại thực bào và trung hòa các thành phần phá hủy màng hoạt hóa của bổ thể (C5-9).

Các đặc điểm đặc trưng của cytokine

• một vai trò nhỏ trong cân bằng nội môi bình thường,
• được sản xuất để đáp ứng với các kích thích ngoại sinh,
• được tổng hợp bởi nhiều loại tế bào (tế bào lympho, bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào nội mô, v.v.),
• gây tổn hại đến chức năng điều hòa miễn dịch và chuyển hóa của cơ thể,
• việc ngăn chặn giải phóng cytokine dư thừa là cần thiết, nhưng không hơn thế nữa.

Tăng sản xuất các cytokine tiền viêm như TNF và IL-1 dẫn đến tăng tính thấm mạch máu, tăng hoạt hóa tế bào lympho và hình thành tăng dị hóa. IL-8 thúc đẩy sự di chuyển của các hạt từ nền mạch máu đến khoảng kẽ. Nồng độ cytokine chống viêm tăng (IL-4, 10, thụ thể TNF hòa tan, chất đối kháng thụ thể IL-1) dẫn đến sự phát triển của tình trạng bất hoạt với nhiễm trùng, hay còn gọi là tê liệt miễn dịch. Rất khó để khôi phục sự cân bằng tối ưu giữa các cytokine tiền viêm và chống viêm, cũng như ngăn ngừa sự tồn tại của nồng độ cao TNF và IL-6 trong khu vực hiệu chỉnh mạng lưới cytokine.

Trong hệ thống đông máu, cần đạt được sự ức chế hình thành huyết khối và kích hoạt quá trình tiêu sợi huyết. Đồng thời, quá trình apoptosis trong tế bào nội mô bị giảm.

Theo cơ chế tác dụng, phương pháp điều trị có thể là thay thế miễn dịch (thay thế tình trạng suy giảm miễn dịch) hoặc điều chỉnh miễn dịch (điều hòa các liên kết miễn dịch - kích thích hoặc ức chế).

Tình trạng nguy kịch của bệnh nhân dẫn đến sự phát triển của một dạng suy giảm miễn dịch cấp tính (các thay đổi rõ rệt trong hệ thống miễn dịch nhanh chóng thay thế nhau). Các trường hợp nghiên cứu gặp phải trong tài liệu trong nước được phân loại là tình trạng suy giảm miễn dịch mãn tính (các thay đổi trong hệ thống miễn dịch không quá đáng kể và không ảnh hưởng đến tình trạng chung của bệnh nhân, không thể gọi là nguy kịch). Tuy nhiên, không phải tất cả các loại thuốc điều chỉnh miễn dịch được sử dụng trong trường hợp này đều được coi là có hiệu quả và các nghiên cứu không được coi là tiến hành đúng cách.

Tiêu chuẩn thuốc dùng để điều chỉnh miễn dịch

• hiệu quả đã được chứng minh,
• sự an toàn,
• hành động có mục đích (sự hiện diện của mục tiêu),
• tốc độ hành động,
• tác dụng phụ thuộc vào liều lượng,
• xóa các thông số kiểm soát.

Việc kê đơn thuốc cho bệnh nhân trong tình trạng nghiêm trọng đang dùng thuốc mạnh phải có chỉ định hợp lý và bằng chứng về hiệu quả của thuốc. Yêu cầu chính là không có tác dụng phụ. Thuốc điều chỉnh miễn dịch không thể tác động lên tất cả các liên kết của hệ thống miễn dịch cùng một lúc. Hiệu quả của thuốc đạt được là do tác động có mục tiêu lên một mục tiêu cụ thể trong quá trình sinh bệnh. Tốc độ tác động và tác dụng phụ thuộc vào liều lượng là những yêu cầu chung đối với thuốc được sử dụng trong chăm sóc đặc biệt. Hiệu quả của phương pháp điều trị là cần thiết trong vài ngày, chứ không phải 2-3 tuần sau khi hoàn thành. Một chỉ số về hiệu quả của liệu pháp, ngoài đánh giá lâm sàng chung về mức độ nghiêm trọng của tình trạng bệnh (thang điểm APACHE, SOFA, v.v.), được coi là những thay đổi trong liên kết sinh bệnh, đây là tác dụng chính của điều chỉnh miễn dịch. Những thay đổi này được chẩn đoán bằng các phương pháp nghiên cứu trong phòng thí nghiệm có sẵn.

Các hướng có thể áp dụng để điều chỉnh các khía cạnh bệnh sinh chính của tình trạng viêm toàn thân trong tình trạng nguy kịch và nhiễm trùng huyết được trình bày trong bảng.

Các hướng có thể để điều chỉnh các khía cạnh bệnh lý sinh lý chính của tình trạng viêm toàn thân trong tình trạng nguy kịch và nhiễm trùng huyết

Mục tiêu	Đại lý	Cơ chế hoạt động
Nội độc tố	Kháng thể đơn dòng đối với nội độc tố	Opson hóa
Phức hợp protein liên kết LPS-LPS	Kháng thể đối với L PS	Giảm hoạt hóa đại thực bào do LPS gây ra
TNF	Kháng thể đơn dòng đối với thụ thể hòa tan TNF đối với TNF	Liên kết và bất hoạt TNF
IL-1	Thuốc đối kháng thụ thể IL-1	Cạnh tranh với thụ thể IL-1
Cytokine	Glucocorticoid, pentoxifylline	Sự phong tỏa tổng hợp cytokine
Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu	Chất đối kháng yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, chất ức chế phospholipase A2, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu acetylhydrolase	Cạnh tranh với thụ thể PAF, làm giảm hàm lượng PAF và leukotrienes
Thromboxan	Ketoconazol	Ức chế tổng hợp thromboxane
KHÔNG	KHÔNG có chất ức chế tổng hợp	Ức chế tổng hợp NO
Gốc tự do	Acetylcysteine, natri selenite, vitamin C và E, catalase, superoxide dismutase	Vô hiệu hóa và giảm phát thải gốc tự do
Chất chuyển hóa axit arachidonic	Indomethacin, ibuprofen chất đối kháng thụ thể leukotriene	Ức chế các con đường cyclo- và lipoxygenase, phong tỏa các thụ thể prostaglandin
Hệ thống đông tụ	Antithrombin III, protein C hoạt hóa	Chống đông máu, giảm hoạt hóa tiểu cầu, giảm cytokine tiền viêm, tác dụng lên bạch cầu trung tính
Mạng lưới cytokine miễn dịch dịch thể	Interferon-y, yếu tố kích thích tạo khuẩn lạc bạch cầu hạt, immunoglobulin	Phục hồi tình trạng thiếu hụt kháng thể, phục hồi hoạt động của bạch cầu trung tính, giảm nồng độ cytokine tiền viêm

Hiện nay, các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành về việc sử dụng liệu pháp miễn dịch trong các trường hợp nhiễm trùng nặng và tình trạng nguy kịch. Hiệu quả của immunoglobulin làm giàu (pentaglobin) và protein C hoạt hóa [drotrecogin-alpha hoạt hóa (zigris)] được coi là đã được chứng minh. Tác dụng của chúng liên quan đến việc thay thế tình trạng suy giảm miễn dịch trong hệ thống miễn dịch dịch thể (pentaglobin) và hệ thống đông máu [drotrecogin-alpha hoạt hóa (zigris)] - một tác dụng miễn dịch trị liệu trực tiếp. Các loại thuốc này cũng có tác dụng điều hòa miễn dịch trên mạng lưới cytokine, miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch tế bào. Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của immunoglobulin làm giàu (5 ml / kg, 28 ml / giờ, 3 ngày liên tiếp) trong tình trạng giảm bạch cầu trung tính, suy nhược miễn dịch, nhiễm trùng huyết sơ sinh, trong việc ngăn ngừa bệnh lý đa dây thần kinh trong các tình trạng nguy kịch. Protein C hoạt hóa [24 mcg / (kg h), dưới dạng truyền liên tục, trong 96 giờ] có hiệu quả trong nhiễm trùng huyết nặng.

Interferon-y phục hồi biểu hiện của HLA-DR bởi đại thực bào và sản xuất TNF. Việc sử dụng kháng thể đối với bổ thể hoạt hóa (C5a) làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng huyết, ngăn ngừa apoptosis và tăng khả năng sống sót. Việc sử dụng kháng thể đối với yếu tố ức chế di chuyển của đại thực bào bảo vệ chuột khỏi viêm phúc mạc. Oxit nitric là chất giãn mạch nội sinh được tổng hợp bởi KGO synthetase từ L-arginine. Sản xuất quá mức của nó gây hạ huyết áp và ức chế cơ tim trong sốc nhiễm trùng, và việc sử dụng chất ức chế (KT-methyl-L-arginine) phục hồi huyết áp. Trong quá trình hoạt hóa và giải phóng hạt của bạch cầu trung tính, một số lượng lớn các gốc tự do được hình thành, gây tổn thương mô trong tình trạng viêm toàn thân. Khả năng của các chất chống oxy hóa nội sinh (catalase và superoxide dismutase) để trung hòa các gốc tự do trong nhiễm trùng huyết đang được nghiên cứu.

Bảng tóm tắt kết quả của các nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng giả dược, ngẫu nhiên về hiệu quả của liệu pháp điều chỉnh miễn dịch đối với nhiễm trùng huyết và MOF.

Kết quả của các nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng giả dược, ngẫu nhiên về hiệu quả của liệu pháp điều chỉnh miễn dịch đối với nhiễm trùng huyết và MOF

Sự chuẩn bị	Kết quả nghiên cứu	Tác giả, ngày tháng
Yếu tố kích thích tạo khuẩn lạc bạch cầu hạt (filgrastim)	Không làm giảm tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày	Rott RK, 2003
Kháng thể với nội độc tố (E 5)	Không làm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân không bị sốc	Xương RC, 1995
Kháng thể với tổng nội độc tố của vi khuẩn đường ruột	Không giảm tỷ lệ tử vong	Albertson TE, 2003
Pentoxifylline	Giảm tỷ lệ tử vong - 100 trẻ sơ sinh	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoid	Sử dụng "liều lượng nhỏ" Ổn định huyết động	Appape D, 2002, Keh D 2003
Thuốc đối kháng thụ thể IL-1	Không làm giảm khả năng gây tử vong	Opal SM 1997
Kháng thể đối với TNF	Không làm giảm tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày	Abraham E. 1997, 1998
Thuốc đối kháng thụ thể PAF	Không làm giảm khả năng gây tử vong	Dhamaut JF 1998
Chất ức chế COX	Không giảm tỷ lệ tử vong	Thiền IF, 1997
Antithrombin III	Không làm giảm khả năng gây tử vong	Warren BL 2001
Ketoconazol	Không làm giảm khả năng gây tử vong	Mạng lưới ARDS, 2000
Globulin miễn dịch (G+M)	Giảm đáng kể tỷ lệ tử vong	Alejandria MM 2002
Protein C hoạt hóa	Giảm khả năng gây tử vong	Bernard GR, 2004
Kháng thể Interferon-y đối với C5a Kháng thể đối với FUM Chất ức chế N0 Chất chống oxy hóa	Có hiệu quả trên mô hình động vật	Hotchkiss RS 2003

Bằng cách nghiên cứu cơ chế sinh bệnh của các tình trạng nguy kịch và hiểu vai trò của hệ thống miễn dịch trong các quá trình này, các tiêu chí chẩn đoán tình trạng suy giảm miễn dịch trong bối cảnh PON sẽ được phát triển và các loại thuốc hiệu quả để điều chỉnh tình trạng này sẽ được đề xuất.